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- PDB-4yth: Discovery of VX-509 (Decernotinib): A Potent and Selective Janus ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4yth
タイトルDiscovery of VX-509 (Decernotinib): A Potent and Selective Janus kinase (JAK) 3 Inhibitor for the Treatment of Autoimmune Diseases
要素Tyrosine-protein kinase JAK2
キーワードTransferase/Transferase Inhibitor / jak3 kinase / jak2 kinase / inhibitor / autoimmune / Transferase-Transferase Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


interleukin-35-mediated signaling pathway / nuclear receptor-mediated mineralocorticoid signaling pathway / histone H3Y41 kinase activity / activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway / positive regulation of growth factor dependent skeletal muscle satellite cell proliferation / symbiont-induced defense-related programmed cell death / mammary gland epithelium development / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / positive regulation of growth hormone receptor signaling pathway / granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor complex ...interleukin-35-mediated signaling pathway / nuclear receptor-mediated mineralocorticoid signaling pathway / histone H3Y41 kinase activity / activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway / positive regulation of growth factor dependent skeletal muscle satellite cell proliferation / symbiont-induced defense-related programmed cell death / mammary gland epithelium development / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / positive regulation of growth hormone receptor signaling pathway / granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor complex / granulocyte-macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / interleukin-12 receptor binding / Signaling by Erythropoietin / collagen-activated signaling pathway / Erythropoietin activates STAT5 / interleukin-5-mediated signaling pathway / response to interleukin-12 / Erythropoietin activates Phospholipase C gamma (PLCG) / positive regulation of leukocyte proliferation / post-embryonic hemopoiesis / interleukin-12 receptor complex / activation of Janus kinase activity / interleukin-23 receptor complex / tyrosine phosphorylation of STAT protein / Interleukin-23 signaling / positive regulation of MHC class II biosynthetic process / positive regulation of platelet aggregation / positive regulation of T-helper 17 type immune response / type 1 angiotensin receptor binding / positive regulation of platelet activation / positive regulation of NK T cell proliferation / interleukin-12-mediated signaling pathway / acetylcholine receptor binding / cellular response to interleukin-3 / interleukin-3-mediated signaling pathway / Signaling by Leptin / regulation of nitric oxide biosynthetic process / positive regulation of signaling receptor activity / Interleukin-12 signaling / Interleukin-35 Signalling / Interleukin-27 signaling / IL-6-type cytokine receptor ligand interactions / positive regulation of epithelial cell apoptotic process / positive regulation of natural killer cell proliferation / response to hydroperoxide / positive regulation of cell-substrate adhesion / regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / growth hormone receptor binding / axon regeneration / growth hormone receptor signaling pathway / peptide hormone receptor binding / negative regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress / IFNG signaling activates MAPKs / extrinsic component of plasma membrane / Interleukin-20 family signaling / interleukin-6-mediated signaling pathway / negative regulation of cell-cell adhesion / Interleukin-6 signaling / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / Prolactin receptor signaling / MAPK3 (ERK1) activation / positive regulation of interleukin-17 production / response to amine / negative regulation of DNA binding / positive regulation of nitric-oxide synthase biosynthetic process / MAPK1 (ERK2) activation / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / mesoderm development / positive regulation of SMAD protein signal transduction / platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / insulin receptor substrate binding / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / growth hormone receptor signaling pathway via JAK-STAT / response to tumor necrosis factor / Interleukin receptor SHC signaling / phosphatidylinositol 3-kinase binding / Regulation of IFNG signaling / type II interferon-mediated signaling pathway / Erythropoietin activates RAS / Growth hormone receptor signaling / positive regulation of T cell proliferation / extrinsic apoptotic signaling pathway / Signaling by CSF3 (G-CSF) / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / actin filament polymerization / SH2 domain binding / cellular response to dexamethasone stimulus / erythrocyte differentiation / post-translational protein modification / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / positive regulation of interleukin-1 beta production / caveola / endosome lumen / positive regulation of cell differentiation / positive regulation of apoptotic signaling pathway
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak2 / Janus kinase 2, pseudokinase domain / Janus kinase 2, catalytic domain / Tyrosine-protein kinase JAK2, SH2 domain / JAK2, FERM domain C-lobe / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / Jak1 pleckstrin homology-like domain ...Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak2 / Janus kinase 2, pseudokinase domain / Janus kinase 2, catalytic domain / Tyrosine-protein kinase JAK2, SH2 domain / JAK2, FERM domain C-lobe / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / Jak1 pleckstrin homology-like domain / FERM F2 acyl-CoA binding protein-like domain / FERM F1 ubiquitin-like domain / FERM central domain / FERM superfamily, second domain / FERM domain / FERM domain profile. / Band 4.1 domain / Band 4.1 homologues / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / PH-like domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-467 / Tyrosine-protein kinase JAK2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 解像度: 2.04 Å
データ登録者Ledeboer, M.W. / Zuccola, H.J.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2015
タイトル: Discovery of VX-509 (Decernotinib): A Potent and Selective Janus Kinase 3 Inhibitor for the Treatment of Autoimmune Diseases.
著者: Farmer, L.J. / Ledeboer, M.W. / Hoock, T. / Arnost, M.J. / Bethiel, R.S. / Bennani, Y.L. / Black, J.J. / Brummel, C.L. / Chakilam, A. / Dorsch, W.A. / Fan, B. / Cochran, J.E. / Halas, S. / ...著者: Farmer, L.J. / Ledeboer, M.W. / Hoock, T. / Arnost, M.J. / Bethiel, R.S. / Bennani, Y.L. / Black, J.J. / Brummel, C.L. / Chakilam, A. / Dorsch, W.A. / Fan, B. / Cochran, J.E. / Halas, S. / Harrington, E.M. / Hogan, J.K. / Howe, D. / Huang, H. / Jacobs, D.H. / Laitinen, L.M. / Liao, S. / Mahajan, S. / Marone, V. / Martinez-Botella, G. / McCarthy, P. / Messersmith, D. / Namchuk, M. / Oh, L. / Penney, M.S. / Pierce, A.C. / Raybuck, S.A. / Rugg, A. / Salituro, F.G. / Saxena, K. / Shannon, D. / Shlyakter, D. / Swenson, L. / Tian, S.K. / Town, C. / Wang, J. / Wang, T. / Wannamaker, M.W. / Winquist, R.J. / Zuccola, H.J.
履歴
登録2015年3月17日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02015年8月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12015年8月19日Group: Other
改定 1.22015年9月23日Group: Database references
改定 1.32015年10月7日Group: Database references
改定 1.42016年7月20日Group: Data collection

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase JAK2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)35,3252
ポリマ－34,8941
非ポリマー4311
水2,378132
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)95.770, 99.930, 68.620
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number20
Space group name H-MC2221

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要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase JAK2 / Janus kinase 2 / JAK-2


分子量: 34893.723 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 842-1132 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: JAK2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O60674, non-specific protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-467 / N~2~-[2-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-2-methyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-D-alaninamide


分子量: 430.787 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H15ClF4N6O
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 132 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.35 Å3/Da / 溶媒含有率: 47.72 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 1.7-2.1 DL -malic acid pH 7.0, 2mM DTT

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.2 / 波長: 1 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2005年6月28日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.04→69.14 Å / Num. obs: 21266 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 4.8 % / Biso Wilson estimate: 29.08 Å2 / Net I/σ(I): 15

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.5精密化
BUSTER位相決定
精密化解像度: 2.04→69.14 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.9446 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.9277 / SU R Cruickshank DPI: 0.181 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.186 / SU Rfree Blow DPI: 0.153 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.152
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2152 1093 5.14 %RANDOM
Rwork0.1837 ---
obs0.1853 21266 99.67 %-
原子変位パラメータBiso mean: 33.52 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.1181 Å20 Å20 Å2
2--1.1368 Å20 Å2
3----1.255 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 2.04→69.14 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2374 0 29 132 2535
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0152490HARMONIC1
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.393364HARMONIC1
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d901SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes71HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes374HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2490HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd0SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.53
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion17.31
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion300SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2813SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 2.04→2.14 Å / Total num. of bins used: 11
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2446 151 5.46 %
Rwork0.2024 2615 -
all0.2046 2766 -
obs--99.67 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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