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- PDB-4tpp: 2-(3-alkoxy-1-azetidinyl) quinolines as novel PDE10A inhibitors -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4tpp
タイトル2-(3-alkoxy-1-azetidinyl) quinolines as novel PDE10A inhibitors
要素cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
キーワードHydrolase/Hydrolase Inhibitor / Phosphodiesterase 10A / Quinolines / Hydrolase-Hydrolase Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of cGMP-mediated signaling / cGMP catabolic process / cGMP effects / cAMP catabolic process / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / cGMP binding / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity ...cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of cGMP-mediated signaling / cGMP catabolic process / cGMP effects / cAMP catabolic process / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / cGMP binding / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity / cAMP binding / cAMP-mediated signaling / G alpha (s) signalling events / metal ion binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Catalytic domain of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4b2b / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / GAF domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. ...Catalytic domain of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4b2b / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / GAF domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. / Domain present in phytochromes and cGMP-specific phosphodiesterases. / GAF domain / GAF-like domain superfamily / Metal dependent phosphohydrolases with conserved 'HD' motif. / HD/PDEase domain / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-35D / cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 解像度: 2.65 Å
データ登録者Chmait, S.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem. / 年: 2014
タイトル: Synthesis and preliminary biological evaluation of potent and selective 2-(3-alkoxy-1-azetidinyl) quinolines as novel PDE10A inhibitors with improved solubility.
著者: Rzasa, R.M. / Frohn, M.J. / Andrews, K.L. / Chmait, S. / Chen, N. / Clarine, J.G. / Davis, C. / Eastwood, H.A. / Horne, D.B. / Hu, E. / Jones, A.D. / Kaller, M.R. / Kunz, R.K. / Miller, S. / ...著者: Rzasa, R.M. / Frohn, M.J. / Andrews, K.L. / Chmait, S. / Chen, N. / Clarine, J.G. / Davis, C. / Eastwood, H.A. / Horne, D.B. / Hu, E. / Jones, A.D. / Kaller, M.R. / Kunz, R.K. / Miller, S. / Monenschein, H. / Nguyen, T. / Pickrell, A.J. / Porter, A. / Reichelt, A. / Zhao, X. / Treanor, J.J. / Allen, J.R.
履歴
登録2014年6月9日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02014年12月17日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12015年10月14日Group: Data collection
改定 1.22017年11月22日Group: Derived calculations / Refinement description / カテゴリ: pdbx_struct_oper_list / software / Item: _pdbx_struct_oper_list.symmetry_operation
改定 1.32023年12月27日Group: Data collection / Database references / Derived calculations
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / struct_conn
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr1_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)83,46820
ポリマ－81,1512
非ポリマー2,31718
水1,838102
1
A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子

A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子

A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)125,77336
ポリマ－121,7263
非ポリマー4,04733
水543
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation18_555z,-x+1/2,-y+1/21
crystal symmetry operation48_555-y+1/2,-z+1/2,x1
Buried area5210 Å2
ΔGint-263 kcal/mol
Surface area38570 Å2
手法PISA
2
B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子

B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子

B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)124,63224
ポリマ－121,7263
非ポリマー2,90621
水543
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation7_555-z,-x,y1
crystal symmetry operation10_555-y,z,-x1
Buried area4610 Å2
ΔGint-264 kcal/mol
Surface area39070 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)253.216, 253.216, 253.216
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number196
Space group name H-MF23
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11B-803-

SO4

21A-1107-

HOH

-
要素

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タンパク質 , 1種, 2分子 AB

#1: タンパク質 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A


分子量: 40575.398 Da / 分子数: 2 / 断片: UNP residues 452-789 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PDE10A / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: Q9Y233, 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase, 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase

-
非ポリマー , 5種, 120分子

#2: 化合物
ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#3: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 11 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#5: 化合物 ChemComp-35D / 1-[4-(3-{[1-(quinolin-2-yl)azetidin-3-yl]oxy}quinoxalin-2-yl)piperidin-1-yl]ethanone / 1-[4-[3-[[1-(2-キノリニル)アゼチジン-3-イル]オキシ]キノキサリン-2-イル]-1-ピペリジニル]エ(以下略)


分子量: 453.536 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H27N5O2
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 102 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 4.17 Å3/Da / 溶媒含有率: 74.17 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.5
詳細: 1.6M Ammonium Sulfate, 0.1M MES monohydrate, 10% v/v 1,4-Dioxane, pH 6.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.1 / 波長: 1 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2012年10月26日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
Reflection twinOperator: k,h,-l / Fraction: 0.44
反射解像度: 2.65→48.731 Å / Num. obs: 38939 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 13.2 % / Χ2: 1.006 / Net I/σ(I): 3.3 / Num. measured all: 511963
反射 シェル

Diffraction-ID: 1 / Rejects: _

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique allΧ2% possible all
2.65-2.7413.10.96338900.996100
2.74-2.8513.10.75238611.003100
2.85-2.9813.20.50638761100
2.98-3.1413.30.36138471.013100
3.14-3.3413.30.2438661.003100
3.34-3.613.30.14438840.985100
3.6-3.9613.30.11138960.993100
3.96-4.53130.10138781.067100
4.53-5.7112.90.08339201.038100
5.71-5012.90.04540060.96399.9

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
SCALEPACKデータスケーリング
REFMAC精密化
PDB_EXTRACT3.14データ抽出
PHENIX(phenix.refine: 1.9_1692)精密化
精密化解像度: 2.65→48.731 Å / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 30.06 / 立体化学のターゲット値: TWIN_LSQ_F
Rfactor反射数%反射
Rfree0.1977 1869 4.8 %
Rwork0.1671 --
obs0.1697 38924 99.99 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 138.28 Å2 / Biso mean: 54.7512 Å2 / Biso min: 26.16 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.65→48.731 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4963 0 133 102 5198
Biso mean--72.73 52.14 -
残基数----612

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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