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- PDB-4fcr: Targeting conserved water molecules: Design of 4-aryl-5-cyanopyrr... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4fcr
タイトルTargeting conserved water molecules: Design of 4-aryl-5-cyanopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Hsp90 inhibitors using fragment-based screening and structure-based optimization
要素Heat shock protein HSP 90-alpha
キーワードCHAPERONE/CHAPERONE INHIBITOR / Heat Shock Protein / Hsp90 / ATPase / Fragments / Structure-based design / CHAPERONE-CHAPERONE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


sperm plasma membrane / sperm mitochondrial sheath / sulfonylurea receptor binding / CTP binding / Scavenging by Class F Receptors / positive regulation of protein polymerization / vRNP Assembly / UTP binding / mitochondrial transport / dATP binding ...sperm plasma membrane / sperm mitochondrial sheath / sulfonylurea receptor binding / CTP binding / Scavenging by Class F Receptors / positive regulation of protein polymerization / vRNP Assembly / UTP binding / mitochondrial transport / dATP binding / telomerase holoenzyme complex assembly / chaperone-mediated autophagy / Respiratory syncytial virus genome replication / Rho GDP-dissociation inhibitor binding / Drug-mediated inhibition of ERBB2 signaling / Resistance of ERBB2 KD mutants to trastuzumab / Resistance of ERBB2 KD mutants to sapitinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to tesevatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to neratinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to osimertinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to afatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to AEE788 / Resistance of ERBB2 KD mutants to lapatinib / Drug resistance in ERBB2 TMD/JMD mutants / Uptake and function of diphtheria toxin / positive regulation of cell size / dendritic growth cone / protein import into mitochondrial matrix / TPR domain binding / PIWI-interacting RNA (piRNA) biogenesis / Assembly and release of respiratory syncytial virus (RSV) virions / non-chaperonin molecular chaperone ATPase / Sema3A PAK dependent Axon repulsion / regulation of protein ubiquitination / response to salt stress / protein folding chaperone complex / HSF1-dependent transactivation / response to unfolded protein / cardiac muscle cell apoptotic process / regulation of protein-containing complex assembly / Attenuation phase / HSF1 activation / enzyme-substrate adaptor activity / neurofibrillary tangle assembly / chaperone-mediated protein complex assembly / axonal growth cone / telomere maintenance via telomerase / positive regulation of lamellipodium assembly / regulation of postsynaptic membrane neurotransmitter receptor levels / RHOBTB2 GTPase cycle / Dengue virus activates/modulates innate and adaptive immune responses / nitric oxide metabolic process / response to cold / protein unfolding / positive regulation of defense response to virus by host / skeletal muscle contraction / Signaling by ERBB2 / eNOS activation / Tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis, recycling, salvage and regulation / positive regulation of telomere maintenance via telomerase / endocytic vesicle lumen / DNA polymerase binding / Loss of Nlp from mitotic centrosomes / Loss of proteins required for interphase microtubule organization from the centrosome / positive regulation of cardiac muscle contraction / Recruitment of mitotic centrosome proteins and complexes / lysosomal lumen / Recruitment of NuMA to mitotic centrosomes / Anchoring of the basal body to the plasma membrane / activation of innate immune response / ESR-mediated signaling / positive regulation of interferon-beta production / HSP90 chaperone cycle for steroid hormone receptors (SHR) in the presence of ligand / protein tyrosine kinase binding / AURKA Activation by TPX2 / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / nitric-oxide synthase regulator activity / ATP-dependent protein folding chaperone / VEGFR2 mediated vascular permeability / brush border membrane / response to cocaine / cellular response to virus / positive regulation of protein import into nucleus / myelin sheath / neuron migration / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Signaling by ERBB2 ECD mutants / Signaling by ERBB2 KD Mutants / protein refolding / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / response to estrogen / VEGFA-VEGFR2 Pathway / DDX58/IFIH1-mediated induction of interferon-alpha/beta / Regulation of necroptotic cell death / tau protein binding / histone deacetylase binding / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / Downregulation of ERBB2 signaling / Chaperone Mediated Autophagy
類似検索 - 分子機能
Heat shock protein Hsp90, conserved site / Heat shock hsp90 proteins family signature. / Histidine kinase-like ATPase, C-terminal domain / Heat Shock Protein 90 / HSP90, C-terminal domain / Heat shock protein Hsp90, N-terminal / Heat shock protein Hsp90 family / Hsp90 protein / Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase / Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase ...Heat shock protein Hsp90, conserved site / Heat shock hsp90 proteins family signature. / Histidine kinase-like ATPase, C-terminal domain / Heat Shock Protein 90 / HSP90, C-terminal domain / Heat shock protein Hsp90, N-terminal / Heat shock protein Hsp90 family / Hsp90 protein / Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase / Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase / Histidine kinase-like ATPases / Histidine kinase/HSP90-like ATPase / Histidine kinase/HSP90-like ATPase superfamily / Ribosomal protein S5 domain 2-type fold / 2-Layer Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-0TM / Heat shock protein HSP 90-alpha
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / 分子置換 / 解像度: 1.698 Å
データ登録者Davies, N.G. / Browne, H. / Davis, B. / Foloppe, N. / Geoffrey, S. / Gibbons, B. / Hart, T. / Drysdale, M.J. / Mansell, H. / Massey, A. ...Davies, N.G. / Browne, H. / Davis, B. / Foloppe, N. / Geoffrey, S. / Gibbons, B. / Hart, T. / Drysdale, M.J. / Mansell, H. / Massey, A. / Matassova, N. / Moore, J.D. / Murray, J. / Pratt, R. / Ray, S. / Roughley, S.D. / Jensen, M.R. / Schoepfer, J. / Scriven, K. / Simmonite, H. / Stokes, S. / Surgenor, A. / Webb, P. / Wright, L. / Brough, P.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem. / 年: 2012
タイトル: Targeting conserved water molecules: Design of 4-aryl-5-cyanopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Hsp90 inhibitors using fragment-based screening and structure-based optimization.
著者: Davies, N.G. / Browne, H. / Davis, B. / Drysdale, M.J. / Foloppe, N. / Geoffrey, S. / Gibbons, B. / Hart, T. / Hubbard, R. / Jensen, M.R. / Mansell, H. / Massey, A. / Matassova, N. / Moore, J. ...著者: Davies, N.G. / Browne, H. / Davis, B. / Drysdale, M.J. / Foloppe, N. / Geoffrey, S. / Gibbons, B. / Hart, T. / Hubbard, R. / Jensen, M.R. / Mansell, H. / Massey, A. / Matassova, N. / Moore, J.D. / Murray, J. / Pratt, R. / Ray, S. / Robertson, A. / Roughley, S.D. / Schoepfer, J. / Scriven, K. / Simmonite, H. / Stokes, S. / Surgenor, A. / Webb, P. / Wood, M. / Wright, L. / Brough, P.
履歴
登録2012年5月25日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02012年10月24日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12012年11月7日Group: Database references
改定 1.22023年9月13日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Heat shock protein HSP 90-alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)27,0342
ポリマ－26,6021
非ポリマー4321
水6,323351
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
A: Heat shock protein HSP 90-alpha
ヘテロ分子

A: Heat shock protein HSP 90-alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)54,0674
ポリマ－53,2042
非ポリマー8642
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation2_655-x+1,-y,z1
Buried area1340 Å2
ΔGint-9 kcal/mol
Surface area19000 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)64.659, 89.764, 98.251
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number23
Space group name H-MI222
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-698-

HOH

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要素

#1: タンパク質 Heat shock protein HSP 90-alpha / Heat shock 86 kDa / HSP 86 / HSP86 / Renal carcinoma antigen NY-REN-38


分子量: 26601.773 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HSP90AA1, HSP90A, HSPC1, HSPCA / プラスミド: PET19 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): Bl21(DE3) / 参照: UniProt: P07900
#2: 化合物 ChemComp-0TM / 2-{[4-(2-chloro-4,5-dimethoxyphenyl)-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]sulfanyl}-N,N-dimethylacetamide


分子量: 431.896 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H18ClN5O3S
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 351 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.68 Å3/Da / 溶媒含有率: 54.1 %
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.5
詳細: 25% PEG MME 2000, 0.1M Na Cacodylate, PH6.5, 0.2M MgCl2, VAPOR DIFFUSION, HANGING DROP, temperature 298K

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU RUH3R / 波長: 1.5412 Å
検出器タイプ: RIGAKU RAXIS IV++ / 検出器: IMAGE PLATE / 日付: 2011年11月11日 / 詳細: Osmic Blue Mirrors
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.5412 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.698→66.271 Å / Num. all: 69745 / Num. obs: 27212 / % possible obs: 85.2 % / Observed criterion σ(F): 2 / Observed criterion σ(I): 2
反射 シェル解像度: 1.698→1.74 Å / % possible all: 32.1

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
CrystalClearデータ収集
AMoRE位相決定
REFMAC5.1.24精密化
d*TREKデータ削減
d*TREKデータスケーリング
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 1UY6

1uy6


解像度: 1.698→66.27 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.963 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.936 / SU B: 2.605 / SU ML: 0.082 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 2 / σ(I): 2 / ESU R: 0.114 / ESU R Free: 0.124 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN USED IF PRESENT IN THE INPUT
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.24276 1383 5.1 %RANDOM
Rwork0.18415 ---
obs0.18718 25703 84.78 %-
all-69745 --
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 29.473 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.94 Å20 Å20 Å2
2---0.58 Å20 Å2
3----0.35 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.698→66.27 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1622 0 29 351 2002
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0230.021693
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg2.2171.9842287
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg7.1115209
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg36.31325.275
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.07115307
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg22.389157
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.1460.2257
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0110.021260
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 1.698→1.742 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.435 33 -
Rwork0.38 605 -
obs--27.99 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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