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- EMDB-48217: Structure of the human TWIK-2 potassium channel in complex with p... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-48217
タイトルStructure of the human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide
マップデータTWIK2 bound to pimozide
試料
  • 複合体: human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide
    • タンパク質・ペプチド: Potassium channel subfamily K member 6
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: 3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one
キーワードTwo-pore potassium channel K2P6 TWIK2 K2P channel pimozide drug NLRP3 inflammasome / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of lysosome size / Tandem of pore domain in a weak inwardly rectifying K+ channels (TWIK) / Phase 4 - resting membrane potential / potassium ion leak channel activity / regulation of resting membrane potential / inward rectifier potassium channel activity / negative regulation of systemic arterial blood pressure / outward rectifier potassium channel activity / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / potassium channel activity ...regulation of lysosome size / Tandem of pore domain in a weak inwardly rectifying K+ channels (TWIK) / Phase 4 - resting membrane potential / potassium ion leak channel activity / regulation of resting membrane potential / inward rectifier potassium channel activity / negative regulation of systemic arterial blood pressure / outward rectifier potassium channel activity / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / potassium channel activity / voltage-gated potassium channel complex / potassium ion transmembrane transport / potassium ion transport / late endosome membrane / lysosomal membrane / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Two pore domain potassium channel, TWIK-2 / Two pore domain potassium channel, TWIK family / Two pore domain potassium channel, TASK family / Two pore domain potassium channel / Potassium channel domain / Ion channel
類似検索 - ドメイン・相同性
Potassium channel subfamily K member 6
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.17 Å
データ登録者Khanra NK / Long SB
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM131921 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2025
タイトル: Structure of the human TWIK-2 potassium channel and its inhibition by pimozide.
著者: Nandish K Khanra / Chongyuan Wang / Bryce D Delgado / Stephen B Long /
要旨: The potassium channel TWIK-2 is crucial for ATP-induced activation of the NLRP3 inflammasome in macrophages. The channel is a member of the two-pore domain potassium (K2P) channel superfamily and an ...The potassium channel TWIK-2 is crucial for ATP-induced activation of the NLRP3 inflammasome in macrophages. The channel is a member of the two-pore domain potassium (K2P) channel superfamily and an emerging therapeutic target to mitigate severe inflammatory injury involving NLRP3 activation. We report the cryo-EM structure of human TWIK-2. In comparison to other K2P channels, the structure reveals an unusual "up" conformation of Tyr111 in the selectivity filter and a resulting SF1-P1 pocket behind the filter. Density for acyl chains is present in fenestrations within the transmembrane region that connects the central cavity of the pore to the lipid membrane. Despite its importance as a drug target, limited pharmacological tools are available for TWIK-2. A previous study suggested that the FDA-approved small molecule pimozide might inhibit TWIK-2. Using a reconstituted system, we show that pimozide directly inhibits the channel and we determine a cryo-EM structure of a complex with the drug. Pimozide displaces the acyl chains within the fenestrations and binds below the selectivity filter where it would impede ion permeation. The drug may access its binding site by lateral diffusion in the membrane, suggesting that other hydrophobic small molecules could have utility for inhibiting TWIK-2. The work defines the structure of TWIK-2 and provides a structural foundation for development of more specific inhibitors with potential utility as anti-inflammatory drugs.
履歴
登録2024年12月6日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月23日-
マップ公開2025年4月23日-
更新2025年5月28日-
現状2025年5月28日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_48217.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_48217.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈TWIK2 bound to pimozide
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.73 Å/pix.
x 384 pix.
= 278.4 Å		0.73 Å/pix.
x 384 pix.
= 278.4 Å		0.73 Å/pix.
x 384 pix.
= 278.4 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.725 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.45
最小 - 最大-2.758652 - 4.0185432
平均 (標準偏差)-0.0009879048 (±0.049192887)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 278.40002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: TWIK2 bound to pimozide

ファイルemd_48217_half_map_1.map
注釈TWIK2 bound to pimozide
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: TWIK2 bound to pimozide

ファイルemd_48217_half_map_2.map
注釈TWIK2 bound to pimozide
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide

全体名称: human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide
要素
  • 複合体: human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide
    • タンパク質・ペプチド: Potassium channel subfamily K member 6
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: 3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one

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超分子 #1: human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide

超分子名称: human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
詳細: human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 33.74728 KDa

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分子 #1: Potassium channel subfamily K member 6

分子名称: Potassium channel subfamily K member 6 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 33.775113 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MRRGALLAGA LAAYAAYLVL GALLVARLEG PHEARLRAEL ETLRAQLLQR SPCVAAPALD AFVERVLAAG RLGRVVLANA SGSANASDP AWDFASALFF ASTLITTVGY GYTTPLTDAG KAFSIAFALL GVPTTMLLLT ASAQRLSLLL THVPLSWLSM R WGWDPRRA ...文字列:
MRRGALLAGA LAAYAAYLVL GALLVARLEG PHEARLRAEL ETLRAQLLQR SPCVAAPALD AFVERVLAAG RLGRVVLANA SGSANASDP AWDFASALFF ASTLITTVGY GYTTPLTDAG KAFSIAFALL GVPTTMLLLT ASAQRLSLLL THVPLSWLSM R WGWDPRRA ACWHLVALLG VVVTVCFLVP AVIFAHLEEA WSFLDAFYFC FISLSTIGLG DYVPGEAPGQ PYRALYKVLV TV YLFLGLV AMVLVLQTFR HVSDLHGLTE LILLPPPCPA SFNADEDDRV DILGPQPESH QQLSASSHTD YASIPR

UniProtKB: Potassium channel subfamily K member 6

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分子 #2: POTASSIUM ION

分子名称: POTASSIUM ION / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 3 / 式: K
分子量理論値: 39.098 Da

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分子 #3: 3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimid...

分子名称: 3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: 1II
分子量理論値: 461.546 Da
Chemical component information

ChemComp-1II:
3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one / ピモジド

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMHEPES2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid
150.0 mMKClPotassium Chloride
0.01 %LMNG2,2-didecylpropane-1,3-bis-beta-D-maltopyranoside
0.001 %CHSCholesteryl Hemisuccinate
0.0033 %GDNglyco-diosgenin
0.5 mMPimozide1-[1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one

詳細: 20 mM HEPES, 150 mM KCl, pH 7.5, 0.01 % LMNG, 0.001 % CHS, 0.0033 % GDN, 0.5 mM pimozide
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 400 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細: 4.0 uL sample, blot time = 3.0 sec, blot force = 0.
詳細Monodisperse recombinantly purified TWIK2 bound to pimozide

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
平均電子線量: 51.38 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 165000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 6263529
CTF補正ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1) / ソフトウェア - 詳細: CTFFIND 4.1 / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.17 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 156956
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化温度因子: 124.2
得られたモデル

PDB-9mel:
Structure of the human TWIK-2 potassium channel in complex with pimozide

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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