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万見
- EMDB-42268: Cryo-EM Structure of the Ro5256390-bound hTA1-Gs heterotrimer sig... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-42268
タイトルCryo-EM Structure of the Ro5256390-bound hTA1-Gs heterotrimer signaling complex
マップデータPrimary Map
試料
  • 複合体: hTA1-Gs-Nb35 complex (Ro5256390)
    • タンパク質・ペプチド: Soluble cytochrome b562,Beta-2 adrenergic receptor,Trace amine-associated receptor 1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Nanobody 35
  • リガンド: (2R,4S)-4-[(2S)-2-phenylbutyl]-1,3-oxazolidin-2-amine
キーワードGPCR / Signaling Complex / Trace Amine-associated Receptor / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


adenylate cyclase regulator activity / regulation of parathyroid hormone secretion / COPI-coated Golgi to ER transport vesicle / post-embryonic body morphogenesis / : / Amine ligand-binding receptors / response to parathyroid hormone / trace-amine receptor activity / genomic imprinting / sensory perception of chemical stimulus ...adenylate cyclase regulator activity / regulation of parathyroid hormone secretion / COPI-coated Golgi to ER transport vesicle / post-embryonic body morphogenesis / : / Amine ligand-binding receptors / response to parathyroid hormone / trace-amine receptor activity / genomic imprinting / sensory perception of chemical stimulus / positive regulation of cAMP-mediated signaling / tissue homeostasis / positive regulation of sodium ion transport / energy reserve metabolic process / endochondral ossification / positive regulation of osteoclast differentiation / embryonic cranial skeleton morphogenesis / : / beta2-adrenergic receptor activity / positive regulation of mini excitatory postsynaptic potential / embryonic hindlimb morphogenesis / cartilage development / positive regulation of cAMP-dependent protein kinase activity / norepinephrine binding / alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase activity / Adrenoceptors / heat generation / positive regulation of AMPA receptor activity / positive regulation of autophagosome maturation / norepinephrine-epinephrine-mediated vasodilation involved in regulation of systemic arterial blood pressure / activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / negative regulation of smooth muscle contraction / positive regulation of lipophagy / skin development / response to psychosocial stress / negative regulation of multicellular organism growth / adrenergic receptor signaling pathway / endosome to lysosome transport / cellular response to glucagon stimulus / diet induced thermogenesis / neuronal dense core vesicle / positive regulation of protein kinase A signaling / hair follicle placode formation / adenylate cyclase binding / mu-type opioid receptor binding / smooth muscle contraction / corticotropin-releasing hormone receptor 1 binding / developmental growth / alpha-tubulin binding / G-protein alpha-subunit binding / D1 dopamine receptor binding / regulation of signal transduction / potassium channel regulator activity / positive regulation of bone mineralization / bone resorption / positive regulation of osteoblast differentiation / adenylate cyclase-activating adrenergic receptor signaling pathway / brown fat cell differentiation / beta-2 adrenergic receptor binding / regulation of sodium ion transport / ruffle / activation of adenylate cyclase activity / adenylate cyclase activator activity / negative regulation of blood pressure / response to cold / receptor-mediated endocytosis / post-embryonic development / G protein activity / positive regulation of GTPase activity / trans-Golgi network membrane / skeletal system development / G protein-coupled receptor activity / electron transport chain / insulin-like growth factor receptor binding / ionotropic glutamate receptor binding / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / bone development / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / multicellular organism growth / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / positive regulation of insulin secretion / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G-protein activation / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / recycling endosome / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / cognition / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)
類似検索 - 分子機能
Trace amine associated receptor 1 / Trace amine associated receptor family / Beta 2 adrenoceptor / Adrenoceptor family / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / G-protein alpha subunit, group S / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-alpha domain profile. ...Trace amine associated receptor 1 / Trace amine associated receptor family / Beta 2 adrenoceptor / Adrenoceptor family / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / G-protein alpha subunit, group S / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-alpha domain profile. / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Beta-2 adrenergic receptor / Soluble cytochrome b562 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short / Trace amine-associated receptor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Rattus norvegicus (ドブネズミ) / Lama glama (ラマ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.35 Å
データ登録者Zilberg G / Warren AL / Parpounas AK / Wacker D
資金援助 米国, 4件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM133504 米国
National Institutes of Health/National Institute of Mental Health (NIH/NIMH)MH132317 米国
National Institutes of Health/National Institute on Drug Abuse (NIH/NIDA)DA053558 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM062754 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Molecular basis of human trace amine-associated receptor 1 activation.
著者: Gregory Zilberg / Alexandra K Parpounas / Audrey L Warren / Shifan Yang / Daniel Wacker /
要旨: The human trace amine-associated receptor 1 (hTAAR1, hTA1) is a key regulator of monoaminergic neurotransmission and the actions of psychostimulants. Despite preclinical research demonstrating its ...The human trace amine-associated receptor 1 (hTAAR1, hTA1) is a key regulator of monoaminergic neurotransmission and the actions of psychostimulants. Despite preclinical research demonstrating its tractability as a drug target, its molecular mechanisms of activation remain unclear. Moreover, poorly understood pharmacological differences between rodent and human TA1 complicate the translation of findings from preclinical disease models into novel pharmacotherapies. To elucidate hTA1's mechanisms on the molecular scale and investigate the underpinnings of its divergent pharmacology from rodent orthologs, we herein report the structure of the human TA1 receptor in complex with a Gαs heterotrimer. Our structure reveals shared structural elements with other TAARs, as well as with its closest monoaminergic orthologue, the serotonin receptor 5-HT4R. We further find that a single mutation dramatically shifts the selectivity of hTA1 towards that of its rodent orthologues, and report on the effects of substituting residues to those found in serotonin and dopamine receptors. Strikingly, we also discover that the atypical antipsychotic medication and pan-monoaminergic antagonist asenapine potently and efficaciously activates hTA1. Together our studies provide detailed insight into hTA1 structure and function, contrast its molecular pharmacology with that of related receptors, and uncover off-target activities of monoaminergic drugs at hTA1.
履歴
登録2023年10月8日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年1月10日-
マップ公開2024年1月10日-
更新2024年5月1日-
現状2024年5月1日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_42268.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_42268.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Primary Map
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.069 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.26
最小 - 最大-0.50927114 - 1.1582791
平均 (標準偏差)0.00025221467 (±0.037575398)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 273.664 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half map 1

ファイルemd_42268_half_map_1.map
注釈Half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map 2

ファイルemd_42268_half_map_2.map
注釈Half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : hTA1-Gs-Nb35 complex (Ro5256390)

全体名称: hTA1-Gs-Nb35 complex (Ro5256390)
要素
  • 複合体: hTA1-Gs-Nb35 complex (Ro5256390)
    • タンパク質・ペプチド: Soluble cytochrome b562,Beta-2 adrenergic receptor,Trace amine-associated receptor 1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Nanobody 35
  • リガンド: (2R,4S)-4-[(2S)-2-phenylbutyl]-1,3-oxazolidin-2-amine

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超分子 #1: hTA1-Gs-Nb35 complex (Ro5256390)

超分子名称: hTA1-Gs-Nb35 complex (Ro5256390) / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#5
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Soluble cytochrome b562,Beta-2 adrenergic receptor,Trace amine-as...

分子名称: Soluble cytochrome b562,Beta-2 adrenergic receptor,Trace amine-associated receptor 1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 60.019816 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAKLQTMH HHHHHHHHHE NLYFQGGTTA DLEDNWETLN DNLKVIEKAD NAAQVKDALT KMRAAALDA QKATPPKLED KSPDSPEMKD FRHGFDILVG QIDDALKLAN EGKVKEAQAA AEQLKTTRNA YIQKYLMGQP G NGSAFLLA ...文字列:
MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAKLQTMH HHHHHHHHHE NLYFQGGTTA DLEDNWETLN DNLKVIEKAD NAAQVKDALT KMRAAALDA QKATPPKLED KSPDSPEMKD FRHGFDILVG QIDDALKLAN EGKVKEAQAA AEQLKTTRNA YIQKYLMGQP G NGSAFLLA PNRSHAPDHD VTQQRDEMMP FCHNIINISC VKNNWSNDVR ASLYSLMVLI ILTTLVGNLI VIVSISHFKQ LH TPTNWLI HSMATVDFLL GCLVMPYSMV RSAEHCWYFG EVFCKIHTST DIMLSSASIW HLSFISIDRY YAVCDPLRYK AKM NILVIC VMIFISWSVP AVFAFGMIFL ELNFKGAEEI YYKHVHCRGG CSVFFSKISG VLTFMTSFYI PGSIMLCVYY RIYL IAKEQ ARLISDANQK LQIGLEMKNG ISQSKERKAV KTLGIVMGVF LICWCPFFIC TVMDPFLHYI IPPTLNDVLI WFGYL NSTF NPMVYAFFYP WFRKALKMML FGKIFQKDSS RCKLFLELSS

UniProtKB: Soluble cytochrome b562, Beta-2 adrenergic receptor, Trace amine-associated receptor 1

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 39.418086 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MHHHHHHLEV LFQGPGSSGS ELDQLRQEAE QLKNQIRDAR KACADATLSQ ITNNIDPVGR IQMRTRRTLR GHLAKIYAMH WGTDSRLLV SASQDGKLII WDSYTTNKVH AIPLRSSWVM TCAYAPSGNY VACGGLDNIC SIYNLKTREG NVRVSRELAG H TGYLSCCR ...文字列:
MHHHHHHLEV LFQGPGSSGS ELDQLRQEAE QLKNQIRDAR KACADATLSQ ITNNIDPVGR IQMRTRRTLR GHLAKIYAMH WGTDSRLLV SASQDGKLII WDSYTTNKVH AIPLRSSWVM TCAYAPSGNY VACGGLDNIC SIYNLKTREG NVRVSRELAG H TGYLSCCR FLDDNQIVTS SGDTTCALWD IETGQQTTTF TGHTGDVMSL SLAPDTRLFV SGACDASAKL WDVREGMCRQ TF TGHESDI NAICFFPNGN AFATGSDDAT CRLFDLRADQ ELMTYSHDNI ICGITSVSFS KSGRLLLAGY DDFNCNVWDA LKA DRAGVL AGHDNRVSCL GVTDDGMAVA TGSWDSFLKI WN

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 45.803598 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGCLGNSKTE DQRNEEKAQR EANKKIEKQL QKDKQVYRAT HRLLLLGAGE SGKSTIVKQM RILHVNGFNG EGGEEDPQAA RSNSDGEKA TKVQDIKNNL KEAIETIVAA MSNLVPPVEL ANPENQFRVD YILSVMNVPN FDFPPEFYEH AKALWEDEGV R ACYERSNE ...文字列:
MGCLGNSKTE DQRNEEKAQR EANKKIEKQL QKDKQVYRAT HRLLLLGAGE SGKSTIVKQM RILHVNGFNG EGGEEDPQAA RSNSDGEKA TKVQDIKNNL KEAIETIVAA MSNLVPPVEL ANPENQFRVD YILSVMNVPN FDFPPEFYEH AKALWEDEGV R ACYERSNE YQLIDCAQYF LDKIDVIKQA EYMPTEQDLL RCRVLTSGIF ETKFQVDKVN FHMFDVGAQR DERRKWIQCF ND VTAIIFV VASSSYNMVI REDNQTNRLQ EALKLFDSIW NNKWLRDTSV ILFLNKQDLL AEKVLAGKSK IEDYFPEFAR YTT PEDATP EPGEDPRVTR AKYFIRDEFL RISTASGDGR HYCYPHFTCS VDTENIRRVF NDCRDIIQRM HLRQYELL

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short

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分子 #4: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 7.861143 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
MASNNTASIA QARKLVEQLK MEANIDRIKV SKAAADLMAY CEAHAKEDPL LTPVPASENP FREKKFFCAI L

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

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分子 #5: Nanobody 35

分子名称: Nanobody 35 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Lama glama (ラマ)
分子量理論値: 14.71432 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
QVQLQESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS NYKMNWVRQA PGKGLEWVSD ISQSGASISY TGSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLKPE DTAVYYCARC PAPFTRDCFD VTSTTYAYRG QGTQVTVSSH HHHHH

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分子 #6: (2R,4S)-4-[(2S)-2-phenylbutyl]-1,3-oxazolidin-2-amine

分子名称: (2R,4S)-4-[(2S)-2-phenylbutyl]-1,3-oxazolidin-2-amine
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: WV8
分子量理論値: 218.295 Da
Chemical component information

ChemComp-WV8:
(2R,4S)-4-[(2S)-2-phenylbutyl]-1,3-oxazolidin-2-amine

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1.2 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: LEICA EM GP

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 53.88 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7xt8

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.35 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 626370
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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