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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-40588 | |||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of LRRK2 bound with type-I inhibitor DNL201 | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Parkinson's Disease / kinase / activation / HYDROLASE | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 GTP-dependent protein kinase activity / regulation of signal transduction / protein autophosphorylation / cell differentiation / non-specific serine/threonine protein kinase / protein phosphorylation / GTP binding / ATP binding / cytosol 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.02 Å | |||||||||
データ登録者 | Sun J / Zhu H | |||||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Science / 年: 2023 タイトル: Rab29-dependent asymmetrical activation of leucine-rich repeat kinase 2. 著者: Hanwen Zhu / Francesca Tonelli / Martin Turk / Alan Prescott / Dario R Alessi / Ji Sun / 要旨: Gain-of-function mutations in , which encodes the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), are the most common genetic cause of late-onset Parkinson's disease. LRRK2 is recruited to membrane organelles ...Gain-of-function mutations in , which encodes the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), are the most common genetic cause of late-onset Parkinson's disease. LRRK2 is recruited to membrane organelles and activated by Rab29, a Rab guanosine triphosphatase encoded in the locus. We present cryo-electron microscopy structures of Rab29-LRRK2 complexes in three oligomeric states, providing key snapshots during LRRK2 recruitment and activation. Rab29 induces an unexpected tetrameric assembly of LRRK2, formed by two kinase-active central protomers and two kinase-inactive peripheral protomers. The central protomers resemble the active-like state trapped by the type I kinase inhibitor DNL201, a compound that underwent a phase 1 clinical trial. Our work reveals the structural mechanism of LRRK2 spatial regulation and provides insights into LRRK2 inhibitor design for Parkinson's disease treatment. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_40588.map.gz | 59.4 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-40588-v30.xml emd-40588.xml | 15.3 KB 15.3 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_40588.png | 57.8 KB | ||
Filedesc metadata | emd-40588.cif.gz | 6.2 KB | ||
その他 | emd_40588_half_map_1.map.gz emd_40588_half_map_2.map.gz | 59.4 MB 59.4 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-40588 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-40588 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_40588_validation.pdf.gz | 764.1 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_40588_full_validation.pdf.gz | 763.7 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_40588_validation.xml.gz | 12.3 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_40588_validation.cif.gz | 14.4 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-40588 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-40588 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_40588.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.4895 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_40588_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_40588_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : LRRK2
全体 | 名称: LRRK2 |
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要素 |
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-超分子 #1: LRRK2
超分子 | 名称: LRRK2 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: non-specific serine/threonine protein kinase
分子 | 名称: non-specific serine/threonine protein kinase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 136.843469 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: KKAVPYNRMK LMIVGNTGSG KTTLLQQLMK TKKSDLGMQS ATVGIDVKDW PIQIRDKRKR DLVLNVWDFA GREEFYSTHP HFMTQRALY LAVYDLSKGQ AEVDAMKPWL FNIKARASSS PVILVGTHLD VSDEKQRKAC MSKITKELLN KRGFPAIRDY H FVNATEES ...文字列: KKAVPYNRMK LMIVGNTGSG KTTLLQQLMK TKKSDLGMQS ATVGIDVKDW PIQIRDKRKR DLVLNVWDFA GREEFYSTHP HFMTQRALY LAVYDLSKGQ AEVDAMKPWL FNIKARASSS PVILVGTHLD VSDEKQRKAC MSKITKELLN KRGFPAIRDY H FVNATEES DALAKLRKTI INESLNFKIR DQLVVGQLIP DCYVELEKII LSERKNVPIE FPVIDRKRLL QLVRENQLQL DE NELPHAV HFLNESGVLL HFQDPALQLS DLYFVEPKWL CKIMAQILTV KVEGCPKHPK GIISRRDVEK FLSKKRKFPK NYM TQYFKL LEKFQIALPI GEEYLLVPSS LSDHRPVIEL PHCENSEIII RLYEMPYFPM GFWSRLINRL LEISPYMLSG RERA LRPNR RYWRQGIYLN WSPEAYCLVG SEVLDNHPES FLKITVPSCR KGCILLGQVV DHIDSLMEEW FPGLLEIDIC GEGET LLKK WALYSFNDGE EHQKILLDDL MKKAEEGDLL VNPDQPRLTI PISQIAPDLI LADLPRNIML NNDELEFEQA PEFLLG DGS FGSVYRAAYE GEEVAVKIFN KHTSLRLLRQ ELVVLCHLHH PSLISLLAAG IRPRMLVMEL ASKGSLDRLL QQDKASL TR TLQHRIALHV ADGLRYLHSA MIIYRDLKPH NVLLFTLYPN AAIIAKIADY GIAQYCCRMG IKTSEGTPGF RAPEVARG N VIYNQQADVY SFGLLLYDIL TTGGRIVEGL KFPNEFDELE IQGKLPDPVK EYGCAPWPMV EKLIKQCLKE NPQERPTSA QVFDILNSAE LVCLTRRILL PKNVIVECMV ATHHNSRNAS IWLGCGHTDR GQLSFLDLNT EGYTSEEVAD SRILCLALVH LPVEKESWI VSGTQSGTLL VINTEDGKKR HTLEKMTDSV TCLYCNSFSK QSKQKNFLLV GTADGKLAIF EDKTVKLKGA A PLKILNIG NVSTPLMCLS ESTNSTERNV MWGGCGTKIF SFSNDFTIQK LIETRTSQLF SYAAFSDSNI ITVVVDTALY IA KQNSPVV EVWDKKTEKL CGLIDCVHFL REVTVKENKE SKHKTSYSGR VKTLCLQKNT ALWIGTGGGH ILLLDLSTRR LIR VIYNFC NSVRVMMTAQ LGSLKNVMLV LGYNRKNTEG TQKQKEIQSC LTVWDINLPH EVQNLEKHIE VRKELAEKMR RTSV E UniProtKB: non-specific serine/threonine protein kinase |
-分子 #2: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
分子 | 名称: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: GDP |
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分子量 | 理論値: 443.201 Da |
Chemical component information | ChemComp-GDP: |
-分子 #3: 2-methyl-2-(3-methyl-4-{[4-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrim...
分子 | 名称: 2-methyl-2-(3-methyl-4-{[4-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)propanenitrile タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: TVT |
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分子量 | 理論値: 339.319 Da |
Chemical component information | ChemComp-TVT: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 8 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 1.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD 最大 デフォーカス(公称値): 2.8000000000000003 µm 最小 デフォーカス(公称値): 1.0 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
初期モデル | モデルのタイプ: NONE |
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最終 再構成 | 想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.02 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 59515 |
初期 角度割当 | タイプ: OTHER |
最終 角度割当 | タイプ: OTHER |
-原子モデル構築 1
精密化 | プロトコル: OTHER |
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得られたモデル | PDB-8smc: |