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- EMDB-23655: Asymmetric Activation of the Calcium Sensing Receptor Homodimer -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-23655
タイトルAsymmetric Activation of the Calcium Sensing Receptor Homodimer
マップデータinactive-state human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143, composite map of ECD and TMD local refinement maps.
試料
  • 複合体: inactive-state human extracellular calcium-sensing receptor complexed with negative allosteric modulator NPS-2143
    • タンパク質・ペプチド: Extracellular calcium-sensing receptor
  • リガンド: 2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-{[2-methyl-1-(naphthalen-2-yl)propan-2-yl]amino}propoxy]benzonitrile
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: PHOSPHATE ION
キーワードGPCR / calcium sensing receptor / negative allosteric modulator / family C GPCR / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


bile acid secretion / chemosensory behavior / response to fibroblast growth factor / cellular response to peptide / cellular response to vitamin D / phosphatidylinositol phospholipase C activity / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / calcium ion import / positive regulation of positive chemotaxis / fat pad development ...bile acid secretion / chemosensory behavior / response to fibroblast growth factor / cellular response to peptide / cellular response to vitamin D / phosphatidylinositol phospholipase C activity / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / calcium ion import / positive regulation of positive chemotaxis / fat pad development / cellular response to hepatocyte growth factor stimulus / amino acid binding / branching morphogenesis of an epithelial tube / positive regulation of calcium ion import / regulation of calcium ion transport / cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus / detection of calcium ion / anatomical structure morphogenesis / axon terminus / positive regulation of vasoconstriction / JNK cascade / chloride transmembrane transport / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / ossification / response to ischemia / G protein-coupled receptor activity / cellular response to glucose stimulus / positive regulation of insulin secretion / intracellular calcium ion homeostasis / vasodilation / integrin binding / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / cellular response to hypoxia / G alpha (i) signalling events / basolateral plasma membrane / G alpha (q) signalling events / transmembrane transporter binding / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / G protein-coupled receptor signaling pathway / apical plasma membrane / neuronal cell body / positive regulation of cell population proliferation / calcium ion binding / positive regulation of gene expression / protein kinase binding / cell surface / protein homodimerization activity / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
GPCR, family 3, extracellular calcium-sensing receptor-related / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily / Nine Cysteines Domain of family 3 GPCR / GPCR, family 3, conserved site / G-protein coupled receptors family 3 signature 3. / GPCR, family 3 / G-protein coupled receptors family 3 profile. ...GPCR, family 3, extracellular calcium-sensing receptor-related / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily / Nine Cysteines Domain of family 3 GPCR / GPCR, family 3, conserved site / G-protein coupled receptors family 3 signature 3. / GPCR, family 3 / G-protein coupled receptors family 3 profile. / GPCR family 3, C-terminal / 7 transmembrane sweet-taste receptor of 3 GCPR / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I
類似検索 - ドメイン・相同性
Extracellular calcium-sensing receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.1 Å
データ登録者Gao Y / Robertson MJ / Zhang C / Meyerowitz JG / Panova O / Skiniotis G
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01NS092695 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2021
タイトル: Asymmetric activation of the calcium-sensing receptor homodimer.
著者: Yang Gao / Michael J Robertson / Sabrina N Rahman / Alpay B Seven / Chensong Zhang / Justin G Meyerowitz / Ouliana Panova / Fadil M Hannan / Rajesh V Thakker / Hans Bräuner-Osborne / Jesper ...著者: Yang Gao / Michael J Robertson / Sabrina N Rahman / Alpay B Seven / Chensong Zhang / Justin G Meyerowitz / Ouliana Panova / Fadil M Hannan / Rajesh V Thakker / Hans Bräuner-Osborne / Jesper M Mathiesen / Georgios Skiniotis /
要旨: The calcium-sensing receptor (CaSR), a cell-surface sensor for Ca, is the master regulator of calcium homeostasis in humans and is the target of calcimimetic drugs for the treatment of parathyroid ...The calcium-sensing receptor (CaSR), a cell-surface sensor for Ca, is the master regulator of calcium homeostasis in humans and is the target of calcimimetic drugs for the treatment of parathyroid disorders. CaSR is a family C G-protein-coupled receptor that functions as an obligate homodimer, with each protomer composed of a Ca-binding extracellular domain and a seven-transmembrane-helix domain (7TM) that activates heterotrimeric G proteins. Here we present cryo-electron microscopy structures of near-full-length human CaSR in inactive or active states bound to Ca and various calcilytic or calcimimetic drug molecules. We show that, upon activation, the CaSR homodimer adopts an asymmetric 7TM configuration that primes one protomer for G-protein coupling. This asymmetry is stabilized by 7TM-targeting calcimimetic drugs adopting distinctly different poses in the two protomers, whereas the binding of a calcilytic drug locks CaSR 7TMs in an inactive symmetric configuration. These results provide a detailed structural framework for CaSR activation and the rational design of therapeutics targeting this receptor.
履歴
登録2021年3月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年6月30日-
マップ公開2021年6月30日-
更新2024年10月23日-
現状2024年10月23日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.9
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • 原子モデル: PDB-7m3j
  • 表面レベル: 0.9
  • UCSF Chimeraによる作画
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ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_23655.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_23655.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈inactive-state human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143, composite map of ECD and TMD local refinement maps.
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.11 Å/pix.
x 360 pix.
= 399.6 Å		1.11 Å/pix.
x 360 pix.
= 399.6 Å		1.11 Å/pix.
x 360 pix.
= 399.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.11 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.7 / ムービー #1: 0.9
最小 - 最大-0.15405771 - 5.4832277
平均 (標準偏差)0.0042422563 (±0.07101952)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 399.6 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.111.111.11
M x/y/z360360360
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z399.600399.600399.600
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ220220220
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS360360360
D min/max/mean-0.1545.4830.004

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添付データ

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追加マップ: inactive-state human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143,...

ファイルemd_23655_additional_1.map
注釈inactive-state human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143, global map without local refinement.
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: inactive-state human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143,...

ファイルemd_23655_additional_2.map
注釈inactive-state human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143, TMD local refinement map.
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: inactive-state human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143,...

ファイルemd_23655_additional_3.map
注釈inactive-state human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143, ECD local refinement map.
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : inactive-state human extracellular calcium-sensing receptor compl...

全体名称: inactive-state human extracellular calcium-sensing receptor complexed with negative allosteric modulator NPS-2143
要素
  • 複合体: inactive-state human extracellular calcium-sensing receptor complexed with negative allosteric modulator NPS-2143
    • タンパク質・ペプチド: Extracellular calcium-sensing receptor
  • リガンド: 2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-{[2-methyl-1-(naphthalen-2-yl)propan-2-yl]amino}propoxy]benzonitrile
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: PHOSPHATE ION

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超分子 #1: inactive-state human extracellular calcium-sensing receptor compl...

超分子名称: inactive-state human extracellular calcium-sensing receptor complexed with negative allosteric modulator NPS-2143
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 200 kDa/nm

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分子 #1: Extracellular calcium-sensing receptor

分子名称: Extracellular calcium-sensing receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1
詳細: 1-16 is signaling sequence, 17-24 is FLAG epitope tag, 25-27 is an 3-alanine linker, the receptor sequence starts at residue Y28 that should be re-numbered to 20, and ends at V902 that should ...詳細: 1-16 is signaling sequence, 17-24 is FLAG epitope tag, 25-27 is an 3-alanine linker, the receptor sequence starts at residue Y28 that should be re-numbered to 20, and ends at V902 that should be re-numbered to 894.
コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 101.745445 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDKAAAYGP DQRAQKKGDI ILGGLFPIHF GVAAKDQDLK SRPESVECIR YNFRGFRWLQ AMIFAIEEI NSSPALLPNL TLGYRIFDTC NTVSKALEAT LSFVAQNKID SLNLDEFCNC SEHIPSTIAV VGATGSGVST A VANLLGLF ...文字列:
MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDKAAAYGP DQRAQKKGDI ILGGLFPIHF GVAAKDQDLK SRPESVECIR YNFRGFRWLQ AMIFAIEEI NSSPALLPNL TLGYRIFDTC NTVSKALEAT LSFVAQNKID SLNLDEFCNC SEHIPSTIAV VGATGSGVST A VANLLGLF YIPQVSYASS SRLLSNKNQF KSFLRTIPND EHQATAMADI IEYFRWNWVG TIAADDDYGR PGIEKFREEA EE RDICIDF SELISQYSDE EEIQHVVEVI QNSTAKVIVV FSSGPDLEPL IKEIVRRNIT GKIWLASEAW ASSSLIAMPQ YFH VVGGTI GFALKAGQIP GFREFLKKVH PRKSVHNGFA KEFWEETFNC HLQEGAKGPL PVDTFLRGHE ESGDRFSNSS TAFR PLCTG DENISSVETP YIDYTHLRIS YNVYLAVYSI AHALQDIYTC LPGRGLFTNG SCADIKKVEA WQVLKHLRHL NFTNN MGEQ VTFDECGDLV GNYSIINWHL SPEDGSIVFK EVGYYNVYAK KGERLFINEE KILWSGFSRE VPFSNCSRDC LAGTRK GII EGEPTCCFEC VECPDGEYSD ETDASACNKC PDDFWSNENH TSCIAKEIEF LSWTEPFGIA LTLFAVLGIF LTAFVLG VF IKFRNTPIVK ATNRELSYLL LFSLLCCFSS SLFFIGEPQD WTCRLRQPAF GISFVLCISC ILVKTNRVLL VFEAKIPT S FHRKWWGLNL QFLLVFLCTF MQIVICVIWL YTAPPSSYRN QELEDEIIFI TCHEGSLMAL GFLIGYTCLL AAICFFFAF KSRKLPENFN EAKFITFSML IFFIVWISFI PAYASTYGKF VSAVEVIAIL AASFGLLACI FFNKIYIILF KPSRNTIEEV RCSTAAHAF KVAARATLRR SNV

UniProtKB: Extracellular calcium-sensing receptor

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分子 #3: 2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-{[2-methyl-1-(naphthalen-2-yl)propan...

分子名称: 2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-{[2-methyl-1-(naphthalen-2-yl)propan-2-yl]amino}propoxy]benzonitrile
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: YP1
分子量理論値: 408.921 Da
Chemical component information

ChemComp-YP1:
2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-{[2-methyl-1-(naphthalen-2-yl)propan-2-yl]amino}propoxy]benzonitrile / 2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-[1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミノ]プロポキシ]-6-クロロベンゾ(以下略) / アンタゴニスト, ホルモン*YM

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 5 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #5: PHOSPHATE ION

分子名称: PHOSPHATE ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: PO4
分子量理論値: 94.971 Da
Chemical component information

ChemComp-PO4:
PHOSPHATE ION / ホスファ-ト

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度7 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.9 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 329093
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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