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万見
- EMDB-18999: Cryo-EM structure of coagulation factor beta-XIIa in complex with... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-18999
タイトルCryo-EM structure of coagulation factor beta-XIIa in complex with the garadacimab Fab fragment (symmetric dimer)
マップデータSharpened map
試料
  • 複合体: Ternary complex of coagulation factor beta-XIIa with garadacimab Fab fragment and anti-LC-lambda VHH
    • タンパク質・ペプチド: Coagulation factor XII
    • タンパク質・ペプチド: Garadacimab heavy chain variable region
    • タンパク質・ペプチド: Garadacimab light chain variable region
  • リガンド: water
キーワードComplex / coagulation / trypsin-like serine protease / hereditary angioedema (HAE) / BLOOD CLOTTING
機能・相同性
機能・相同性情報


coagulation factor XIIa / plasma kallikrein-kinin cascade / Factor XII activation / Defective SERPING1 causes hereditary angioedema / response to misfolded protein / positive regulation of plasminogen activation / blood coagulation, intrinsic pathway / misfolded protein binding / positive regulation of fibrinolysis / zymogen activation ...coagulation factor XIIa / plasma kallikrein-kinin cascade / Factor XII activation / Defective SERPING1 causes hereditary angioedema / response to misfolded protein / positive regulation of plasminogen activation / blood coagulation, intrinsic pathway / misfolded protein binding / positive regulation of fibrinolysis / zymogen activation / Defective factor XII causes hereditary angioedema / protein autoprocessing / positive regulation of blood coagulation / rough endoplasmic reticulum / fibrinolysis / Intrinsic Pathway of Fibrin Clot Formation / protein processing / blood coagulation / collagen-containing extracellular matrix / innate immune response / serine-type endopeptidase activity / calcium ion binding / extracellular space / extracellular exosome / extracellular region / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Coagulation factor XII/hepatocyte growth factor activator / Fibronectin type I domain / Fibronectin, type I / Fibronectin type-I domain signature. / Fibronectin type-I domain profile. / Fibronectin type 1 domain / Fibronectin type II domain / Fibronectin type II domain superfamily / Fibronectin type II domain / Fibronectin type-II collagen-binding domain signature. ...Coagulation factor XII/hepatocyte growth factor activator / Fibronectin type I domain / Fibronectin, type I / Fibronectin type-I domain signature. / Fibronectin type-I domain profile. / Fibronectin type 1 domain / Fibronectin type II domain / Fibronectin type II domain superfamily / Fibronectin type II domain / Fibronectin type-II collagen-binding domain signature. / Fibronectin type-II collagen-binding domain profile. / Fibronectin type 2 domain / EGF-like domain / EGF-like calcium-binding domain / Calcium-binding EGF-like domain / Kringle domain / Kringle / Kringle, conserved site / Kringle superfamily / Kringle domain signature. / Kringle domain profile. / Kringle domain / : / Epidermal growth factor-like domain. / Kringle-like fold / EGF-like domain profile. / EGF-like domain signature 2. / EGF-like domain signature 1. / EGF-like domain / Serine proteases, trypsin family, histidine active site / Serine proteases, trypsin family, serine active site / Peptidase S1A, chymotrypsin family / Serine proteases, trypsin family, histidine active site. / Serine proteases, trypsin domain profile. / Trypsin-like serine protease / Serine proteases, trypsin family, serine active site. / Serine proteases, trypsin domain / Trypsin / Peptidase S1, PA clan, chymotrypsin-like fold / Peptidase S1, PA clan
類似検索 - ドメイン・相同性
Coagulation factor XII
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Drulyte I
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Structure / 年: 2024
タイトル: Structural basis for the inhibition of βFXIIa by garadacimab.
著者: Ieva Drulyte / Rajesh Ghai / Saw Yen Ow / Eugene A Kapp / Adam J Quek / Con Panousis / Michael J Wilson / Andrew D Nash / Matthias Pelzing /
要旨: Activated FXII (FXIIa) is the principal initiator of the plasma contact system and can activate both procoagulant and proinflammatory pathways. Its activity is important in the pathophysiology of ...Activated FXII (FXIIa) is the principal initiator of the plasma contact system and can activate both procoagulant and proinflammatory pathways. Its activity is important in the pathophysiology of hereditary angioedema (HAE). Here, we describe a high-resolution cryoelectron microscopy (cryo-EM) structure of the beta-chain from FXIIa (βFXIIa) complexed with the Fab fragment of garadacimab. Garadacimab binds to βFXIIa through an unusually long CDR-H3 that inserts into the S1 pocket in a non-canonical way. This structural mechanism is likely the primary contributor to the inhibition of activated FXIIa proteolytic activity in HAE. Garadacimab Fab-βFXIIa structure also reveals critical determinants of high-affinity binding of garadacimab to activated FXIIa. Structural analysis with other bona fide FXIIa inhibitors, such as benzamidine and C1-INH, reveals a surprisingly similar mechanism of βFXIIa inhibition by garadacimab. In summary, the garadacimab Fab-βFXIIa structure provides crucial insights into its mechanism of action and delineates primary and auxiliary paratopes/epitopes.
履歴
登録2023年11月29日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年12月13日-
マップ公開2023年12月13日-
更新2024年10月16日-
現状2024年10月16日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_18999.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_18999.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 83.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Sharpened map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.1 Å/pix.
x 280 pix.
= 306.6 Å		1.1 Å/pix.
x 280 pix.
= 306.6 Å		1.1 Å/pix.
x 280 pix.
= 306.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.095 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.25
最小 - 最大-3.281844 - 3.6395345
平均 (標準偏差)0.0007709836 (±0.059126943)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ280280280
Spacing280280280
セルA=B=C: 306.6 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_18999_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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マスク #2

ファイルemd_18999_msk_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Unsharpened map

ファイルemd_18999_additional_1.map
注釈Unsharpened map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Local resolution-filtered map

ファイルemd_18999_additional_2.map
注釈Local resolution-filtered map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_18999_half_map_1.map
注釈Half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_18999_half_map_2.map
注釈Half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Ternary complex of coagulation factor beta-XIIa with garadacimab ...

全体名称: Ternary complex of coagulation factor beta-XIIa with garadacimab Fab fragment and anti-LC-lambda VHH
要素
  • 複合体: Ternary complex of coagulation factor beta-XIIa with garadacimab Fab fragment and anti-LC-lambda VHH
    • タンパク質・ペプチド: Coagulation factor XII
    • タンパク質・ペプチド: Garadacimab heavy chain variable region
    • タンパク質・ペプチド: Garadacimab light chain variable region
  • リガンド: water

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超分子 #1: Ternary complex of coagulation factor beta-XIIa with garadacimab ...

超分子名称: Ternary complex of coagulation factor beta-XIIa with garadacimab Fab fragment and anti-LC-lambda VHH
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 174 KDa

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分子 #1: Coagulation factor XII

分子名称: Coagulation factor XII / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 26.53775 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: VVGGLVALRG AHPYIAALYW GHSFCAGSLI APCWVLTAAH CLQDRPAPED LTVVLGQERR NHSCEPCQTL AVRSYRLHEA FSPVSYQHD LALLRLQEDA DGSCALLSPY VQPVSLPSGA ARPSETTLCQ VAGWGHQFEG AEEYASFLQE AQVPFLSLER C SAPDVHGS ...文字列:
VVGGLVALRG AHPYIAALYW GHSFCAGSLI APCWVLTAAH CLQDRPAPED LTVVLGQERR NHSCEPCQTL AVRSYRLHEA FSPVSYQHD LALLRLQEDA DGSCALLSPY VQPVSLPSGA ARPSETTLCQ VAGWGHQFEG AEEYASFLQE AQVPFLSLER C SAPDVHGS SILPGMLCAG FLEGGTDACQ GDSGGPLVCE DQAAERRLTL QGIISWGSGC GDRNKPGVYT DVAYYLAWIR EH TVSEPEA

UniProtKB: Coagulation factor XII

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分子 #2: Garadacimab heavy chain variable region

分子名称: Garadacimab heavy chain variable region / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 25.120281 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS KYIMQWVRQA PGKGLEWVSG IDIPTKGTVY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAE DTAVYYCARA LPRSGYLISP HYYYYALDVW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK D YFPEPVTV ...文字列:
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS KYIMQWVRQA PGKGLEWVSG IDIPTKGTVY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAE DTAVYYCARA LPRSGYLISP HYYYYALDVW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK D YFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSSLGTK TYTCNVDHKP SNTKVDKRVE SKYGPP

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分子 #3: Garadacimab light chain variable region

分子名称: Garadacimab light chain variable region / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 22.762174 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QSVLTQPPSA SGTPGQRVTI SCSGSSSNIG RNYVYWYQQL PGTAPKLLIY SNNQRPSGVP DRFSGSKSGT SASLAISGLR SEDEADYYC AAWDASLRGV FGGGTKLTVL GQPKAAPSVT LFPPSSEELQ ANKATLVCLI SDFYPGAVTV AWKADSSPVK A GVETTTPS ...文字列:
QSVLTQPPSA SGTPGQRVTI SCSGSSSNIG RNYVYWYQQL PGTAPKLLIY SNNQRPSGVP DRFSGSKSGT SASLAISGLR SEDEADYYC AAWDASLRGV FGGGTKLTVL GQPKAAPSVT LFPPSSEELQ ANKATLVCLI SDFYPGAVTV AWKADSSPVK A GVETTTPS KQSNNKYAAS SYLSLTPEQW KSHRSYSCQV THEGSTVEKT VAPTECS

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分子 #5: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 18 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度2 mg/mL
緩衝液pH: 5.5 / 詳細: 10 mM Na Acetate, 100 mM NaCl pH 5.5
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 30 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR / 詳細: plasma current 20 mA
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細Immediately before blotting and plunge freezing, fluorinated octyl maltoside (FOM) was added to the sample to the final concentration of 0.005%-0.01% (w/v)

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris / エネルギーフィルター - スリット幅: 10 eV
詳細: Electron source E-CFEG (cold-FEG), energy filter Selectris X
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 2 / 実像数: 4000 / 平均電子線量: 50.0 e/Å2 / 詳細: 2000 with 0.005% FOM and 2000 with 0.01% FOM
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.25 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm / 倍率（公称値）: 165000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 271636
詳細: Particles were picked from each of the datasets independently using a blob picker using 50-170 A diameter. 124767 particles were picked from the 0.005% FOM dataset and 146869 particles from the 0.01% FOM dataset.
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL / In silico モデル: Ab Initio / 詳細: Ab Initio reconstruction was performed in cryoSPARC
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 135296
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 詳細: Non-uniform refinement in cryoSPARC was used
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 詳細: Non-uniform refinement in cryoSPARC was used
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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