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タイトルAn Optimized Route to the Syringolin Natural Products Enables Combinatorial Synthesis of Selective, Bioactive Inhibitors of the 20S Proteasome.
ジャーナル・号・ページJ Med Chem, Vol. 69, Issue 8, Page 8897-8914, Year 2026
掲載日2026年4月23日
著者Xilin Gu / Pavla Fajtova / Nicholas L Yan / Aditi Saxena / Fan Fei / Jiyun Zhu / Eric Tse / Arthur Melo / Euna Yoo / Nathan H Buchwald / Daniel R Southworth / Matthew Bogyo / Joseph L Derisi / Jason E Gestwicki / Anthony J O'Donoghue / Jason K Sello /
PubMed 要旨The syringolin natural products are covalent inhibitors of the 20S proteasome that inspire therapeutic development. Here, we report a new route to the syringolins amenable to solution and solid-phase ...The syringolin natural products are covalent inhibitors of the 20S proteasome that inspire therapeutic development. Here, we report a new route to the syringolins amenable to solution and solid-phase synthesis that overcomes a problematic macrocyclization. Exploiting our synthetic approach and substrate mimicry models for proteasome inhibition by the syringolins, we generated a collection of hypothetically selective inhibitors of the proteasome, which is an emerging target for antimalarial drugs. We identified compounds from the library having high second-order rate constants for proteasome inhibition and nanomolar antiparasitic activity. They exhibited selectivity for the proteasome over the human proteasome. We solved cryo-EM structures of an inhibitor bound to both 20S proteasomes, revealing key contacts favoring species-selective inhibition. Together, this work provides an improved route to syringolin analogs, sheds new light on substrate mimicry by the syringolins, and provides a structural basis for the pursuit of new antimalarial drugs.
リンクJ Med Chem / PubMed:41921688
手法EM (単粒子)
解像度2.6 - 2.7 Å
構造データ

73509

9yuy

EMDB-73509, PDB-9yuy:
Structure of the Plasmodium falciparum 20S proteasome in complex with a beta5-selective covalent syringolin analogue inhibitor.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

73510

9yuz

EMDB-73510, PDB-9yuz:
Structure of the human 20S proteasome in complex with a beta5-selective covalent syringolin analogue inhibitor.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

化合物

PDB-1cy6:
COMPLEX OF E.COLI DNA TOPOISOMERASE I WITH 3' THYMIDINE MONOPHOSPHATE

PDB-1cy5:
CRYSTAL STRUCTURE OF THE APAF-1 CARD

由来
  • plasmodium falciparum 3d7 (マラリア病原虫)
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードHYDROLASE / Proteasome / 20S / Inhibitor / Plasmodium / Covalent

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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