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Structure paper

タイトルStructural and dynamic insights into the biased signaling mechanism of the human kappa opioid receptor.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 16, Issue 1, Page 9392, Year 2025
掲載日2025年10月28日
著者Chiyo Suno-Ikeda / Ryo Nishikawa / Riko Suzuki / Shun Yokoi / Seiya Iwata / Tomoyo Takai / Takaya Ogura / Mika Hirose / Akihisa Tokuda / Risako Katamoto / Akitoshi Inoue / Eri Asai / Ryoji Kise / Yukihiko Sugita / Takayuki Kato / Hiroshi Nagase / Ayori Mitsutake / Tsuyoshi Saitoh / Kota Katayama / Asuka Inoue / Hideki Kandori / Takuya Kobayashi / Ryoji Suno /
PubMed 要旨The κ-opioid receptor (KOR) is a member of the G protein-coupled receptor (GPCR) family, modulating cellular responses through transducers such as G proteins and β-arrestins. G-protein-biased KOR ...The κ-opioid receptor (KOR) is a member of the G protein-coupled receptor (GPCR) family, modulating cellular responses through transducers such as G proteins and β-arrestins. G-protein-biased KOR agonists aim to retain analgesic and antipruritic actions while limiting aversion and sedation. Aiming to inform G-biased KOR agonist design, we analyze signaling-relevant residues from structural and dynamic views. Here we show, using multiple complementary methods, shared residues that determine β-arrestin recruitment by nalfurafine and U-50,488H. Cryo-electron microscopy structures of the KOR-G signaling complexes identify the ligand binding mode in the activated state. Vibrational spectroscopy reveals ligand-induced conformational changes. Cell-based mutant experiments pinpoint four amino acids (K227, C286, H291, and Y312; Ballesteros-Weinstein numbering is shown in superscript) that play crucial roles in β-arrestin recruitment. Furthermore, MD simulations revealed that the four mutants tend to adopt conformations with reduced β-arrestin recruitment activity. Our research findings provide a foundation for enhancing KOR-mediated therapeutic effects while minimizing unwanted side effects by targeting specific residues within the KOR ligand-binding pocket, including K227 and Y312, which have previously been implicated in biased signaling.
リンクNat Commun / PubMed:41152269 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.76 - 2.9 Å
構造データ

64947

9v6o

EMDB-64947: Cryo-EM structure of the human kappa opioid receptor signaling complex bound to compound A
PDB-9v6o: Cryo-EM structure of human kappa opioid receptor - G protein signaling complex bound with nalfurafine.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.76 Å

65622

9w49

EMDB-65622, PDB-9w49:
Cryo-EM structure of human kappa opioid receptor -G protein signaling complex bound with U-50488H
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

化合物

ChemComp-IVB:
nalfurafine

PDB-1lwx:
AZT DIPHOSPHATE BINDING TO NUCLEOSIDE DIPHOSPHATE KINASE

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / signal transduction / GPCR / G protein / opioid receptor / balanced agonist

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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