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タイトルSensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 641, Issue 8062, Page 476-485, Year 2025
掲載日2025年3月6日
著者Siting Zhang / Hui Lin / Jiale Wang / Jingyu Rui / Tengwei Wang / Zeyu Cai / Shenming Huang / Yanxiang Gao / Tianfeng Ma / Rui Fan / Rongbo Dai / Zhiqing Li / Yiting Jia / Qiang Chen / HaoMing He / Jiaai Tan / Shirong Zhu / Rui Gu / Zhigang Dong / Meihong Li / Enmin Xie / Yi Fu / Jingang Zheng / Changtao Jiang / Jinpeng Sun / Wei Kong /
PubMed 要旨Recent evidence has shown that increased levels of circulating long-chain ceramides predict atherosclerotic cardiovascular disease independently of cholesterol. Although targeting ceramide signalling ...Recent evidence has shown that increased levels of circulating long-chain ceramides predict atherosclerotic cardiovascular disease independently of cholesterol. Although targeting ceramide signalling may provide therapeutic benefits beyond the treatment of hypercholesterolaemia, the underlying mechanism by which circulating ceramides aggravate atherosclerotic cardiovascular disease remains elusive. Here we examine whether circulating long-chain ceramides activate membrane G-protein-coupled receptors to exacerbate atherosclerosis. We perform a systematic screen that combines G-protein-signalling quantification, bioinformatic analysis of G-protein-coupled receptor expression and functional examination of NLRP3 inflammasome activation. The results suggest that CYSLTR2 and P2RY6 are potential endogenous receptors of C16:0 ceramide-induced inflammasome activation in both endothelial cells and macrophages. Inhibition of CYSLTR2 and P2RY6 genetically or pharmacologically alleviates ceramide-induced atherosclerosis aggravation. Moreover, increased ceramide levels correlate with the severity of coronary artery disease in patients with varying degrees of renal impairment. Notably, CYSLTR2 and P2RY6 deficiency mitigates chronic-kidney-disease-aggravated atherosclerosis in mice without affecting cholesterol or ceramide levels. Structural analyses of ceramide-CYSLTR2-G complexes reveal that both C16:0 and C20:0 ceramides bind in an inclined channel-like ligand-binding pocket on CYSLTR2. We further reveal an unconventional mechanism underlying ceramide-induced CYSLTR2 activation and the CYSLTR2-G interface. Overall, our study provides structural and molecular mechanisms of how long-chain ceramides initiate transmembrane G and inflammasome signalling through direct binding to CYSLTR2 and P2RY6 receptors. Therefore, blocking these signals may provide a new therapeutic potential to treat atherosclerosis-related diseases.
リンクNature / PubMed:40049228
手法EM (単粒子)
解像度2.76 - 2.89 Å
構造データ

61472

9jh5

EMDB-61472, PDB-9jh5:
Activation mechanism of CYSLTR2 by C16:0 ceramide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.76 Å

61473

9jh6

EMDB-61473, PDB-9jh6:
Activation mechanism of CYSLTR2 by C20:0
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.89 Å

化合物

ChemComp-16C:
N-((E,2S,3R)-1,3-DIHYDROXYOCTADEC-4-EN-2-YL)PALMITAMIDE / ヘキサデカ-4-スフィンゲニン

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

PDB-1lxr:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
  • lama glama (ラマ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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