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タイトルMechanism of phosphoinositide regulation of lysosomal pH via inhibition of CLC-7.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年10月2日
著者Jacob K Hilton / Yifei Lin / Eric Sefah / Justin C Deme / Joanne L Parker / Matthew J Langton / Michael Grabe / Susan Lea / Simon Newstead / Joseph A Mindell /
PubMed 要旨Lysosomes process cellular waste and coordinate responses to metabolic challenge. Central to lysosomal homeostasis are phosphoinositide lipids, key signaling molecules which establish organelle ...Lysosomes process cellular waste and coordinate responses to metabolic challenge. Central to lysosomal homeostasis are phosphoinositide lipids, key signaling molecules which establish organelle identity, regulate membrane dynamics and are tightly linked to the pathophysiology and therapy of lysosomal storage disorders, neurodegeneration, and cancer. Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate (PI(3,5)P2) interacts with multiple lysosomal membrane proteins and plays a critical role in regulating lysosomal pH by directly inhibiting the chloride/proton antiporter ClC-7, though the molecular mechanism of this inhibition remains unclear. Here, using a combination of functional, structural, and computational analysis, we demonstrate that PI(3,5)P2 binding dramatically remodels the structure of ClC-7 by inducing close association between cytosolic and transmembrane domains. Disease-causing mutations show increased transport activity through loss of PI(3,5)P2 binding and subsequent inhibition. Conversely, ClC-7 activation is correlated with dissociation and increased disorder of the cytoplasmic domain along with novel transmembrane domain conformations, revealing a mechanistic link between specific lysosomal lipids, transporter regulation, and the enigmatic basis of the ClC-7 slow gate.
リンクbioRxiv / PubMed:41256531 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度1.8 - 2.7 Å
構造データ

51097

9g6c

EMDB-51097, PDB-9g6c:
CLC7/OSTM1 complex with bound PIP2 lipid
手法: EM (単粒子) / 解像度: 1.8 Å

51098

9g6d

EMDB-51098, PDB-9g6d:
CLC7/OSTM1 complex in the absence of PIP2 lipid.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

51099

9g6e

EMDB-51099, PDB-9g6e:
CLC7(Y715C)/OSTM1 complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

化合物

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-MG:
Unknown entry

ChemComp-CL:
Unknown entry

PDB-1iit:
GLUR0 LIGAND BINDING CORE COMPLEX WITH L-SERINE

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Lysosomal transporter / pH Regulation / Membrane Complex / Transporter

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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