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タイトルMolecular basis of vitamin-K-driven γ-carboxylation at the membrane interface.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 639, Issue 8055, Page 816-824, Year 2025
掲載日2025年1月29日
著者Qing Cao / Aaron Ammerman / Mierxiati Saimi / Zongtao Lin / Guomin Shen / Huaping Chen / Jie Sun / Mengqi Chai / Shixuan Liu / Fong-Fu Hsu / Andrzej M Krezel / Michael L Gross / Jinbin Xu / Benjamin A Garcia / Bin Liu / Weikai Li /
PubMed 要旨The γ-carboxylation of glutamate residues enables Ca-mediated membrane assembly of protein complexes that support broad physiological functions, including haemostasis, calcium homeostasis, immune ...The γ-carboxylation of glutamate residues enables Ca-mediated membrane assembly of protein complexes that support broad physiological functions, including haemostasis, calcium homeostasis, immune response and endocrine regulation. Modulating γ-carboxylation levels provides prevalent treatments for haemorrhagic and thromboembolic diseases. This unique post-translational modification requires vitamin K hydroquinone (KH) to drive highly demanding reactions catalysed by the membrane-integrated γ-carboxylase (VKGC). Here, to decipher the underlying mechanisms, we determined cryo-electron microscopy structures of human VKGC in unbound form, with KH and four haemostatic and non-haemostatic proteins possessing propeptides and glutamate-rich domains in different carboxylation states. VKGC recognizes substrate proteins through knob-and-hole interactions with propeptides, thereby bringing tethered glutamate-containing segments for processive carboxylation within a large chamber that provides steric control. Propeptide binding also triggers a global conformational change to signal VKGC activation. Through sequential deprotonation and KH epoxidation, VKGC generates a free hydroxide ion as an exceptionally strong base that is required to deprotonate the γ-carbon of glutamate for CO addition. The diffusion of this superbase-protected and guided by a sealed hydrophobic tunnel-elegantly resolves the challenge of coupling KH epoxidation to γ-carboxylation across the membrane interface. These structural insights and extensive functional experiments advance membrane enzymology and propel the development of treatments for γ-carboxylation disorders.
リンクNature / PubMed:39880037 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.3 - 4.4 Å
構造データ

44935

9bvk

EMDB-44935, PDB-9bvk:
Vitamin K-dependent gamma-carboxylase with factor IX propeptide and glutamate-rich region and with vitamin K hydroquinone
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

44936

9bvl

EMDB-44936, PDB-9bvl:
Vitamin K-dependent gamma-carboxylase with factor X propeptide and glutamate-rich region and with vitamin K hydroquinone
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

44937

9bvm

EMDB-44937, PDB-9bvm:
Vitamin K-dependent gamma-carboxylase with protein C propeptide and glutamate-rich region and with vitamin K hydroquinone
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

44939

9bvo

EMDB-44939, PDB-9bvo:
Vitamin K-dependent gamma-carboxylase in apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.4 Å

44940

9bvp

EMDB-44940, PDB-9bvp:
Vitamin K-dependent gamma-carboxylase with TMG2 propeptide and glutamate-rich region and with vitamin K hydroquinone
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

44941

9bvq

EMDB-44941, PDB-9bvq:
Vitamin K-dependent gamma-carboxylase with TMG2 propeptide and glutamate-rich region
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

44942

9bvr

EMDB-44942, PDB-9bvr:
Vitamin K-dependent gamma-carboxylase with factor IX propeptide and partially carboxylated glutamate-rich region and with vitamin K hydroquinone and calcium
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

化合物

PDB-1avc:
BOVINE ANNEXIN VI (CALCIUM-BOUND)

ChemComp-6PL:
(4S,7R)-4-HYDROXY-N,N,N-TRIMETHYL-9-OXO-7-[(PALMITOYLOXY)METHYL]-3,5,8-TRIOXA-4-PHOSPHAHEXACOSAN-1-AMINIUM 4-OXIDE / リン脂質*YM

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / LYASE/SUBSTRATE / GGCX / VKGC / Vitamin K / VKCFD / Hemophilia B / Warfarin / Carboxylation / Blood Coagulaton / Calcium homeostasis / LYASE-SUBSTRATE complex / factor X / Protein C / LYASE / TMG / Gla

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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