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タイトルTransport and inhibition mechanism for VMAT2-mediated synaptic vesicle loading of monoamines.
ジャーナル・号・ページCell Res, Vol. 34, Issue 1, Page 47-57, Year 2024
掲載日2024年1月2日
著者Yuwei Wang / Pei Zhang / Yulin Chao / Zhini Zhu / Chuanhui Yang / Zixuan Zhou / Yaohui Li / Yonghui Long / Yuehua Liu / Dianfan Li / Sheng Wang / Qianhui Qu /
PubMed 要旨Monoamine neurotransmitters such as serotonin and dopamine are loaded by vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) into synaptic vesicles for storage and subsequent release in neurons. Impaired VMAT2 ...Monoamine neurotransmitters such as serotonin and dopamine are loaded by vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) into synaptic vesicles for storage and subsequent release in neurons. Impaired VMAT2 function underlies various neuropsychiatric diseases. VMAT2 inhibitors reserpine and tetrabenazine are used to treat hypertension, movement disorders associated with Huntington's Disease and Tardive Dyskinesia. Despite its physiological and pharmacological significance, the structural basis underlying VMAT2 substrate recognition and its inhibition by various inhibitors remains unknown. Here we present cryo-EM structures of human apo VMAT2 in addition to states bound to serotonin, tetrabenazine, and reserpine. These structures collectively capture three states, namely the lumen-facing, occluded, and cytosol-facing conformations. Notably, tetrabenazine induces a substantial rearrangement of TM2 and TM7, extending beyond the typical rocker-switch movement. These functionally dynamic snapshots, complemented by biochemical analysis, unveil the essential components responsible for ligand recognition, elucidate the proton-driven exchange cycle, and provide a framework to design improved pharmaceutics targeting VMAT2.
リンクCell Res / PubMed:38163846 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.37 - 3.74 Å
構造データ

37621

8wlj

EMDB-37621, PDB-8wlj:
Cryo-EM structure of human apo VMAT2 with nanobody in an outward-facing conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

37622

8wlk

EMDB-37622, PDB-8wlk:
Cryo-EM structure of human VMAT2 in presence of Tetrabenazine, determined in an outward-facing conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.37 Å

37623

8wll

EMDB-37623, PDB-8wll:
Cryo-EM structure of human VMAT2 Y422C, in the presence of reserpine, determined in an inward-facing conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.74 Å

37624

8wlm

EMDB-37624, PDB-8wlm:
Cryo-EM structure of human VMAT2 in presence of 5-HT, determined in an outward-facing conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.57 Å

化合物

ChemComp-EBZ:
(3S,5R,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one / (-)-テトラベナジン

ChemComp-YHR:
reserpine / レセルピン

ChemComp-SRO:
SEROTONIN / セロトニン / 神経伝達物質*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • vicugna pacos (アルパカ)
キーワードTRANSPORT PROTEIN/IMMUNE SYSTEM / Human VMAT2 / outward-facing conformation / TRANSPORT PROTEIN / TRANSPORT PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex / Tetrabenazine / Human VMAT2 Y422C / reserpine / Inward-facing conformation / 5-HT

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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