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タイトルDe novo variants in LRRC8C resulting in constitutive channel activation cause a human multisystem disorder.
ジャーナル・号・ページEMBO J, Vol. 44, Issue 2, Page 413-436, Year 2025
掲載日2024年12月2日
著者Mathieu Quinodoz / Sonja Rutz / Virginie Peter / Livia Garavelli / A Micheil Innes / Elena F Lehmann / Stephan Kellenberger / Zhong Peng / Angelica Barone / Belinda Campos-Xavier / Sheila Unger / Carlo Rivolta / Raimund Dutzler / Andrea Superti-Furga /
PubMed 要旨Volume-regulated anion channels (VRACs) are multimeric proteins composed of different paralogs of the LRRC8 family. They are activated in response to hypotonic swelling, but little is known about ...Volume-regulated anion channels (VRACs) are multimeric proteins composed of different paralogs of the LRRC8 family. They are activated in response to hypotonic swelling, but little is known about their specific functions. We studied two human individuals with the same congenital syndrome affecting blood vessels, brain, eyes, and bones. The LRRC8C gene harbored de novo variants in both patients, located in a region of the gene encoding the boundary between the pore and a cytoplasmic domain, which is depleted of sequence variations in control subjects. When studied by cryo-EM, both LRRC8C mutant proteins assembled as their wild-type counterparts, but showed increased flexibility, suggesting a destabilization of subunit interactions. When co-expressed with the obligatory LRRC8A subunit, the mutants exhibited enhanced activation, resulting in channel activity even at isotonic conditions in which wild-type channels are closed. We conclude that structural perturbations of LRRC8C impair channel gating and constitute the mechanistic basis of the dominant gain-of-function effect of these pathogenic variants. The pleiotropic phenotype of this novel clinical entity associated with monoallelic LRRC8C variants indicates the fundamental roles of VRACs in different tissues and organs.
リンクEMBO J / PubMed:39623139 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.41 - 7.32 Å
構造データ

19495

8rts

EMDB-19495, PDB-8rts:
Structure of a homomeric human LRRC8C Volume-Regulated Anion Channel
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.73 Å

50072

9ezc

EMDB-50072, PDB-9ezc:
Structure of the extracellular subdomain of a homomeric LRRC8C truncation disease mutant
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.41 Å

EMDB-50073: Cryo-EM structure of a homomeric LRRC8C truncation disease mutant, with C1 symmetry
手法: EM (単粒子) / 解像度: 7.32 Å

EMDB-50074: Cryo-EM structure of a homomeric LRRC8C truncation disease mutant, with C7 symmetry
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.95 Å

50123

9f16

EMDB-50123, PDB-9f16:
Structure of a homomeric LRRC8C point mutation disease mutant
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.4 Å

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Anion channel / Volume regulation / disease mutation / disease mutant

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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