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タイトルMolecular mechanism of allosteric modulation for the cannabinoid receptor CB1.
ジャーナル・号・ページNat Chem Biol, Vol. 18, Issue 8, Page 831-840, Year 2022
掲載日2022年5月30日
著者Xin Yang / Xuehui Wang / Zheng Xu / Chao Wu / Yangli Zhou / Yifei Wang / Guifeng Lin / Kan Li / Ming Wu / Anjie Xia / Jingming Liu / Lin Cheng / Jun Zou / Wei Yan / Zhenhua Shao / Shengyong Yang /
PubMed 要旨Given the promising clinical value of allosteric modulators of G protein-coupled-receptors (GPCRs), mechanistic understanding of how these modulators alter GPCR function is of significance. Here, we ...Given the promising clinical value of allosteric modulators of G protein-coupled-receptors (GPCRs), mechanistic understanding of how these modulators alter GPCR function is of significance. Here, we report the crystallographic and cryo-electron microscopy structures of the cannabinoid receptor CB1 bound to the positive allosteric modulator (PAM) ZCZ011. These structures show that ZCZ011 binds to an extrahelical site in the transmembrane 2 (TM2)-TM3-TM4 surface. Through (un)biased molecular dynamics simulations and mutagenesis experiments, we show that TM2 rearrangement is critical for the propagation of allosteric signals. ZCZ011 exerts a PAM effect by promoting TM2 rearrangement in favor of receptor activation and increasing the population of receptors that adopt an active conformation. In contrast, ORG27569, a negative allosteric modulator (NAM) of CB1, also binds to the TM2-TM3-TM4 surface and exerts a NAM effect by impeding the TM2 rearrangement. Our findings fill a gap in the understanding of CB1 allosteric regulation and could guide the rational design of CB1 allosteric modulators.
リンクNat Chem Biol / PubMed:35637350
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.7 - 3.36 Å
構造データ

32850

7wv9

EMDB-32850, PDB-7wv9:
Allosteric modulator ZCZ011 binding to CP55940-bound cannabinoid receptor 1 in complex with Gi protein
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.36 Å

PDB-7fee:
Crystal structure of the allosteric modulator ZCZ011 binding to CP55940-bound cannabinoid receptor 1
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.7 Å

化合物

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-9GF:
2-[(1R,2R,5R)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol / CP-55940

ChemComp-7IC:
6-methyl-3-[(1S)-2-nitro-1-thiophen-2-yl-ethyl]-2-phenyl-1H-indole

ChemComp-PEG:
DI(HYDROXYETHYL)ETHER / ジエチレングリコ-ル

ChemComp-GOL:
GLYCEROL / グリセロ-ル

ChemComp-OLC:
(2R)-2,3-dihydroxypropyl (9Z)-octadec-9-enoate / L-グリセロ-ル3-オレア-ト

ChemComp-OLA:
OLEIC ACID / オレイン酸

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
  • pyrococcus abyssi ge5 (古細菌)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / signal protein / GPCR / Complex / agonist

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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