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タイトルStructural basis of human ABCC4 recognition of cAMP and ligand recognition flexibility.
ジャーナル・号・ページCell Biosci, Vol. 15, Issue 1, Page 39, Year 2025
掲載日2025年3月27日
著者Xuepeng Wen / Kaixue Si / Dantong Zhu / Anqi Zhang / Changyou Guo / Minghui Li / Weiming Tian /
PubMed 要旨BACKGROUND: ABCC4 (ATP-binding cassette sub-family C member 4) is a transporter protein that is primarily localized to the plasma membrane, and its efflux activity is associated with the progression ...BACKGROUND: ABCC4 (ATP-binding cassette sub-family C member 4) is a transporter protein that is primarily localized to the plasma membrane, and its efflux activity is associated with the progression of various cancers and the development of drug resistance. Cyclic adenosine monophosphate (cAMP) is an important biomolecule that is considered a transport substrate of ABCC4. However, there is currently no direct structural understanding of how ABCC4 binds cAMP, and the mechanisms by which it recognizes a diverse range of substrate ligands remain poorly understood. Some studies have indicated that, under physiological conditions, cAMP does not significantly stimulate the ATPase activity of ABCC4, making the commonly used ATPase activity assays for ABC proteins unsuitable for studying cAMP.
RESULTS: Here, we successfully resolved the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of the human ABCC4-cAMP (hABCC4-cAMP) complex, revealing how hABCC4 binds to cAMP and identifying the key residues involved. This structure was compared with two other hABCC4 complex structures we obtained (Methotrexate and Prostaglandin E) and with previously published structures. We discovered some new structural insights into how hABCC4 binds ligands. On the basis of the structural information obtained, we confirmed the feasibility of using 8-[Fluo]-cAMP in a transport assay to detect cAMP translocation and found that some challenges remain to be addressed.
CONCLUSIONS: These results suggest that hABCC4 can bind cAMP and exhibits varying degrees of flexibility when binding with different substrates, including cAMP. These findings expand our understanding of the structural biology of ABCC4.
リンクCell Biosci / PubMed:40148998 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.99 - 3.29 Å
構造データ

62531

9krk

EMDB-62531, PDB-9krk:
Cryo-EM structure of human ABCC4 (Apo state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.29 Å

62532

9krl

EMDB-62532, PDB-9krl:
Cryo-EM structure of human ABCC4 (cAMP-bound)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.99 Å

62533

9krm

EMDB-62533, PDB-9krm:
Cryo-EM structure of human ABCC4 (MTX-bound)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

62534

9krn

EMDB-62534, PDB-9krn:
Cryo-EM structure of human ABCC4 (PGE2-bound)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.14 Å

化合物

ChemComp-CMP:
ADENOSINE-3',5'-CYCLIC-MONOPHOSPHATE / cAMP

ChemComp-MTX:
METHOTREXATE / メトトレキサ-ト / 化学療法薬*YM

ChemComp-P2E:
(Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxo-cyclopentyl]hept-5-enoic acid / プロスタグランジンE2 / 薬剤*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / ABC-type transporter activity / ATP hydrolysis activity / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ATP binding / Transport protein.

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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