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Structure paper

タイトルA potent and selective TNKS2 inhibitor for tumor-selective WNT suppression.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年3月7日
著者Jill Zimmerman / Brandon F Malone / Efrat Finkin-Groner / Shan Sun / Rui Liang / Miguel Foronda / Emma M Schatoff / Elizabeth Granowsky / Sukanya Goswami / Alyna Katti / Benjamin Leach / Heather Alcorn / Tuomas Tammela / Yoshiyuki Fukase / Tanweer Khan / David J Huggins / John Ginn / Nigel Liverton / Richard K Hite / Lukas E Dow /
PubMed 要旨Hyperactive WNT signaling is a potent cancer driver, but clinical translation of WNT inhibitors has been hampered by on-target toxicities. WNT signaling can be constrained through inhibition of the ...Hyperactive WNT signaling is a potent cancer driver, but clinical translation of WNT inhibitors has been hampered by on-target toxicities. WNT signaling can be constrained through inhibition of the PARP family enzymes Tankyrase 1 (TNKS1) and Tankyrase 2 (TNKS2), however, existing TNKS inhibitors suppress WNT signaling in both tumor and healthy tissues. In this study, we show that the loss of chromosome 8p that occurs in approximately half of advanced epithelial malignancies, creates a collateral vulnerability that enables tumor-selective inhibition of Tankyrase activity. 8p loss depletes expression of TNKS1 and creates a tumor-specific dependency on the functionally redundant TNKS2 protein. Through structure-guided drug design, we identify a first-in-class TNKS2-selective inhibitor that can drive selective WNT inhibition in TNKS1-deficient oncogenic cell and organoid models. This work demonstrates a targetable vulnerability in multiple cancer types, providing a new approach to potent and selective WNT-targeted therapies.
リンクbioRxiv / PubMed:40093088 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / EM (らせん対称)
解像度2.19 - 2.52 Å
構造データ

43738

8w23

EMDB-43738, PDB-8w23:
Cryo-EM structure of human tankyrase 2 SAM-PARP filament bound to compound, TDI-2804 (consensus map).
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.28 Å

43739

8w25

EMDB-43739, PDB-8w25:
Cryo-EM structure of human tankyrase 2 SAM-PARP filament bound to compound, TDI-2804 (focused refinement map).
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.42 Å

43740

8w27

EMDB-43740, PDB-8w27:
Cryo-EM structure of human tankyrase 2 SAM-PARP filament bound to compound, XAV (consensus map).
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.21 Å

43741

8w28

EMDB-43741, PDB-8w28:
Cryo-EM structure of human tankyrase 2 SAM-PARP filament bound to compound, XAV (focused refinement map).
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.19 Å

43758

8w2t

EMDB-43758, PDB-8w2t:
Cryo-EM structure of human tankyrase 2 SAM-PARP filament - apo state (focused refinement map).
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.52 Å

43759

8w2u

EMDB-43759, PDB-8w2u:
Cryo-EM structure of human tankyrase 2 SAM-PARP filament -apo state (consensus map).
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.46 Å

化合物

ChemComp-ZN:
Unknown entry

PDB-1ae4:
ALDEHYDE REDUCTASE COMPLEXED WITH COFACTOR AND INHIBITOR, ALPHA CARBON ATOMS ONLY

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-XAV:
2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-7,8-dihydro-5H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-ol / XAV-939

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードSIGNALING PROTEIN/INHIBITOR / NAD+ ADP-ribosyltransferase / WNT signaling / inhibitor / SIGNALING PROTEIN / SIGNALING PROTEIN-INHIBITOR complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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