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タイトルCryo-EM structures reveal distinct mechanisms of inhibition of the human multidrug transporter ABCB1.
ジャーナル・号・ページProc Natl Acad Sci U S A, Vol. 117, Issue 42, Page 26245-26253, Year 2020
掲載日2020年10月20日
著者Kamil Nosol / Ksenija Romane / Rossitza N Irobalieva / Amer Alam / Julia Kowal / Naoya Fujita / Kaspar P Locher /
PubMed 要旨ABCB1 detoxifies cells by exporting diverse xenobiotic compounds, thereby limiting drug disposition and contributing to multidrug resistance in cancer cells. Multiple small-molecule inhibitors and ...ABCB1 detoxifies cells by exporting diverse xenobiotic compounds, thereby limiting drug disposition and contributing to multidrug resistance in cancer cells. Multiple small-molecule inhibitors and inhibitory antibodies have been developed for therapeutic applications, but the structural basis of their activity is insufficiently understood. We determined cryo-EM structures of nanodisc-reconstituted, human ABCB1 in complex with the Fab fragment of the inhibitory, monoclonal antibody MRK16 and bound to a substrate (the antitumor drug vincristine) or to the potent inhibitors elacridar, tariquidar, or zosuquidar. We found that inhibitors bound in pairs, with one molecule lodged in the central drug-binding pocket and a second extending into a phenylalanine-rich cavity that we termed the "access tunnel." This finding explains how inhibitors can act as substrates at low concentration, but interfere with the early steps of the peristaltic extrusion mechanism at higher concentration. Our structural data will also help the development of more potent and selective ABCB1 inhibitors.
リンクProc Natl Acad Sci U S A / PubMed:33020312 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.2 - 3.9 Å
構造データ

11666

7a65

EMDB-11666, PDB-7a65:
Nanodisc reconstituted, drug-free human ABCB1 in complex with MRK16 Fab
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

11667

7a69

EMDB-11667, PDB-7a69:
Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and vincristine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

11670

7a6c

EMDB-11670, PDB-7a6c:
Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and elacridar
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

11671

7a6e

EMDB-11671, PDB-7a6e:
Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and tariquidar
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

11672

7a6f

EMDB-11672, PDB-7a6f:
Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and zosuquidar
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

化合物

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル / コレステロール

ChemComp-R1Q:
vincristine / 薬剤, 化学療法薬*YM / ビンクリスチン

ChemComp-R0Z:
elacridar / GF-120918

ChemComp-R1H:
tariquidar / XR-9576 / 阻害剤*YM / Tariquidar

ChemComp-ZQU:
Zosuquidar / LY-335979 / 抗腫瘍剤*YM / ゾスキダル

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードTRANSPORT PROTEIN (運搬体タンパク質) / P-glycoprotein (P糖タンパク質) / MDR1 (P糖タンパク質) / nanodisc

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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