[日本語] English
万見文献
- EMDB/PDB/SASBDBから引用されている文献のデータベース -

+
検索条件

キーワード
構造解析手法
著者・登録者
ジャーナル
IF

-
Structure paper

タイトルStructural mimicry of UM171 and neomorphic cancer mutants co-opts E3 ligase KBTBD4 for HDAC1/2 recruitment.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 16, Issue 1, Page 3144, Year 2025
掲載日2025年4月2日
著者Zhuoyao Chen / Gamma Chi / Timea Balo / Xiangrong Chen / Beatriz Ralsi Montes / Steven C Clifford / Vincenzo D'Angiolella / Timea Szabo / Arpad Kiss / Tibor Novak / András Herner / András Kotschy / Alex N Bullock /
PubMed 要旨Neomorphic mutations and drugs can elicit unanticipated effects that require mechanistic understanding to inform clinical practice. Recurrent indel mutations in the Kelch domain of the KBTBD4 E3 ...Neomorphic mutations and drugs can elicit unanticipated effects that require mechanistic understanding to inform clinical practice. Recurrent indel mutations in the Kelch domain of the KBTBD4 E3 ligase rewire epigenetic programs for stemness in medulloblastoma by recruiting LSD1-CoREST-HDAC1/2 complexes as neo-substrates for ubiquitination and degradation. UM171, an investigational drug for haematopoietic stem cell transplantation, was found to degrade LSD1-CoREST-HDAC1/2 complexes in a wild-type KBTBD4-dependent manner, suggesting a potential common mode of action. Here, we identify that these neomorphic interactions are mediated by the HDAC deacetylase domain. Cryo-EM studies of both wild-type and mutant KBTBD4 capture 2:1 and 2:2 KBTBD4-HDAC2 complexes, as well as a 2:1:1 KBTBD4-HDAC2-CoREST1 complex, at resolutions spanning 2.7 to 3.3 Å. The mutant and drug-induced complexes adopt similar structural assemblies requiring both Kelch domains in the KBTBD4 dimer for each HDAC2 interaction. UM171 is identified as a bona fide molecular glue binding across the ternary interface. Most strikingly, the indel mutation reshapes the same surface of KBTBD4 providing an example of a natural mimic of a molecular glue. Together, the structures provide mechanistic understanding of neomorphic KBTBD4, while structure-activity relationship (SAR) analysis of UM171 reveals analog S234984 as a more potent molecular glue for future studies.
リンクNat Commun / PubMed:40175372 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.71 - 3.3 Å
構造データ

51335

9ggl

EMDB-51335, PDB-9ggl:
Cryo-EM structure of KBTBD4 WT-HDAC2 2:1 complex mediated by molecular glue UM171
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.13 Å

51336

9i2c

EMDB-51336: Cryo-EM map of KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171
PDB-9i2c: Cryo-EM structure of KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

51337

9ggm

EMDB-51337, PDB-9ggm:
Cryo-EM structure of KBTBD4 P313PRR mutant-HDAC2 2:2 complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.71 Å

51338

9ggn

EMDB-51338, PDB-9ggn:
Cryo-EM structure of KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

化合物

ChemComp-ZN:
Unknown entry

PDB-1acv:
DSBA MUTANT H32S

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードLIGASE / E3 ligase / deacetylase / ubiquitylation / transcription / molecular glue / complex / cancer mutation / protein complex

+
万見文献について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見文献

EMDB/PDB/SASBDBから引用されている文献のデータベース

  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る