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Structure paper

タイトルStructural basis of supercoiling-induced CRISPR-Cas9 off-target activity.
ジャーナル・号・ページNature, Year 2026
掲載日2026年3月25日
著者Quentin M Smith / Sylvia Whittle / Ricardo J Aramayo / Daniel E Rollins / Adam S B Jalal / Deborah I Egharevba / Kyle L Morris / Alice L B Pyne / David S Rueda /
PubMed 要旨CRISPR-Cas9 is a powerful genome-editing tool, but genome-wide off-target activity can hinder therapeutic applications. Negative supercoiling ((-)SC) has been implicated in off-target activity, but a ...CRISPR-Cas9 is a powerful genome-editing tool, but genome-wide off-target activity can hinder therapeutic applications. Negative supercoiling ((-)SC) has been implicated in off-target activity, but a molecular-level understanding is lacking. Here, using (-)SC DNA minicircles, we observe supercoiling-driven structural defects in the DNA that are resolved by Cas9 binding. Cryo-electron microscopy structures of Cas9 bound in both the on-target and off-target configurations highlight that the Cas9 HNH domain is poised in a more catalytically competent conformation. New DNA-RNA mismatch geometries are accommodated across the protospacer and structural plasticity in the protospacer adjacent motif distal region of the protospacer is topology dependent. Together, our study reveals the molecular basis for (-)SC-induced Cas9 targeting and provides a framework for the design of next-generation high-fidelity CRISPR effectors with topological context.
リンクNature / PubMed:41882360
手法EM (単粒子)
解像度2.6 - 3.9 Å
構造データ

51861

9h4j

EMDB-51861, PDB-9h4j:
dCas9 bound to on-target EMX1-1 (-)SC DNA minicircle
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

51862

9h4k

EMDB-51862, PDB-9h4k:
dCas9 bound to off-target 1 EMX1-1 (-)SC DNA minicircle
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

51863

9h4l

EMDB-51863, PDB-9h4l:
dCas9 bound to off-target 2 EMX1-1 (-)SC DNA minicircle
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

51864

9h4m

EMDB-51864, PDB-9h4m:
wtCas9 bound to off-target 1 EMX1-1 (-)SC DNA minicircle
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

由来
  • streptococcus pyogenes (化膿レンサ球菌)
  • synthetic construct (人工物)
キーワードHYDROLASE / dCas9 / Cas9 / on-target / EMX1-1 / negatively supercoiled / diamond ring / off-target

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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