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タイトルAI-based discovery and cryoEM structural elucidation of a K channel pharmacochaperone.
ジャーナル・号・ページElife, Vol. 13, Year 2025
掲載日2025年3月26日
著者Assmaa Elsheikh / Camden M Driggers / Ha H Truong / Zhongying Yang / John Allen / Niel M Henriksen / Katarzyna Walczewska-Szewc / Show-Ling Shyng /
PubMed 要旨Pancreatic K channel trafficking defects underlie congenital hyperinsulinism (CHI) cases unresponsive to the K channel opener diazoxide, the mainstay medical therapy for CHI. Current clinically used ...Pancreatic K channel trafficking defects underlie congenital hyperinsulinism (CHI) cases unresponsive to the K channel opener diazoxide, the mainstay medical therapy for CHI. Current clinically used K channel inhibitors have been shown to act as pharmacochaperones and restore surface expression of trafficking mutants; however, their therapeutic utility for K trafficking-impaired CHI is hindered by high affinity binding, which limits functional recovery of rescued channels. Recent structural studies of K channels employing cryo-electron microscopy (cryoEM) have revealed a promiscuous pocket where several known K pharmacochaperones bind. The structural knowledge provides a framework for discovering K channel pharmacochaperones with desired reversible inhibitory effects to permit functional recovery of rescued channels. Using an AI-based virtual screening technology AtomNet followed by functional validation, we identified a novel compound, termed Aekatperone, which exhibits chaperoning effects on K channel trafficking mutations. Aekatperone reversibly inhibits K channel activity with a half-maximal inhibitory concentration (IC) ~9 μM. Mutant channels rescued to the cell surface by Aekatperone showed functional recovery upon washout of the compound. CryoEM structure of K bound to Aekatperone revealed distinct binding features compared to known high affinity inhibitor pharmacochaperones. Our findings unveil a K pharmacochaperone enabling functional recovery of rescued channels as a promising therapeutic for CHI caused by K trafficking defects.
リンクElife / PubMed:40135739 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度4.1 Å
構造データ

46820

9dfx

EMDB-46820, PDB-9dfx:
Cryo-EM structure of a SUR1/Kir6.2 ATP-sensitive potassium channel in the presence of Aekatperone in the closed conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.1 Å

化合物

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-K:
Unknown entry

PDB-1a4f:
BAR-HEADED GOOSE HEMOGLOBIN (OXY FORM)

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

由来
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
  • mesocricetus auratus (ネズミ)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / ATP-sensitive potassium channel / KATP channel / SUR1 / Kir6.2 / potassium transport / metabolic sensor / congenital hyperinsulinism / trafficking / pharmacochaperone

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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