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Structure paper

タイトルSubtype-specific structural features of the hearing loss-associated human P2X2 receptor.
ジャーナル・号・ページProc Natl Acad Sci U S A, Vol. 122, Issue 37, Page e2417753122, Year 2025
掲載日2025年9月16日
著者Franka G Westermann / Adam C Oken / Philip K E Granith / Parthiban Marimuthu / Christa E Müller / Steven E Mansoor /
PubMed 要旨The P2X2 receptor (P2X2R) is a slowly desensitizing adenosine triphosphate (ATP)-gated ion channel that is highly expressed in the cochlea. When mutated, the P2X2R exacerbates age- and noise-related ...The P2X2 receptor (P2X2R) is a slowly desensitizing adenosine triphosphate (ATP)-gated ion channel that is highly expressed in the cochlea. When mutated, the P2X2R exacerbates age- and noise-related hearing loss, but selective modulators of the receptor are lacking, and the molecular basis of activation and desensitization remains poorly understood. Here, we determine high-resolution cryoelectron microscopy structures of the full-length wild-type human P2X2R in an apo closed state and two distinct ATP-bound desensitized states. In the apo closed state structure, we observe features unique to the P2X2R and locate disease mutations within or near the transmembrane domain. In addition, our ATP-bound structures show how free anionic ATP forms subtype-specific interactions with the orthosteric binding site. We identify and characterize two different ATP-bound desensitized state structures, one similar to published models for other P2XR subtypes, and a second alternate conformation not previously observed. A loop adjacent to the orthosteric binding site between these two ATP-bound desensitized state structures undergoes significant conformational changes. These movements are supported by multireplicate, microsecond-scale molecular dynamics simulation studies and suggest a path by which ATP could enter or leave the orthosteric pocket. Together, our results provide structural insights into the P2X2R, facilitating structure-based drug development for this therapeutically important target.
リンクProc Natl Acad Sci U S A / PubMed:40938707 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.49 - 2.71 Å
構造データ

46781

9ddv

EMDB-46781, PDB-9ddv:
Cryo-EM structure of the human P2X2 receptor in the apo closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.71 Å

46782

9ddw

EMDB-46782, PDB-9ddw:
Cryo-EM structure of the human P2X2 receptor in conformation I of the ATP-bound desensitized state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.49 Å

46783

9ddx

EMDB-46783, PDB-9ddx:
Cryo-EM structure of the human P2X2 receptor in conformation II of the ATP-bound desensitized state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.55 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ion Channel / Ligand-gated Ion Channel / P2X Receptor / P2XR / ATP

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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