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タイトルTracing the substrate translocation mechanism in P-glycoprotein.
ジャーナル・号・ページElife, Vol. 12, Year 2024
掲載日2024年1月23日
著者Theresa Gewering / Deepali Waghray / Kristian Parey / Hendrik Jung / Nghi N B Tran / Joel Zapata / Pengyi Zhao / Hao Chen / Dovile Januliene / Gerhard Hummer / Ina Urbatsch / Arne Moeller / Qinghai Zhang /
PubMed 要旨P-glycoprotein (Pgp) is a prototypical ATP-binding cassette (ABC) transporter of great biological and clinical significance.Pgp confers cancer multidrug resistance and mediates the bioavailability ...P-glycoprotein (Pgp) is a prototypical ATP-binding cassette (ABC) transporter of great biological and clinical significance.Pgp confers cancer multidrug resistance and mediates the bioavailability and pharmacokinetics of many drugs (Juliano and Ling, 1976; Ueda et al., 1986; Sharom, 2011). Decades of structural and biochemical studies have provided insights into how Pgp binds diverse compounds (Loo and Clarke, 2000; Loo et al., 2009; Aller et al., 2009; Alam et al., 2019; Nosol et al., 2020; Chufan et al., 2015), but how they are translocated through the membrane has remained elusive. Here, we covalently attached a cyclic substrate to discrete sites of Pgp and determined multiple complex structures in inward- and outward-facing states by cryoEM. In conjunction with molecular dynamics simulations, our structures trace the substrate passage across the membrane and identify conformational changes in transmembrane helix 1 (TM1) as regulators of substrate transport. In mid-transport conformations, TM1 breaks at glycine 72. Mutation of this residue significantly impairs drug transport of Pgp in vivo, corroborating the importance of its regulatory role. Importantly, our data suggest that the cyclic substrate can exit Pgp without the requirement of a wide-open outward-facing conformation, diverting from the common efflux model for Pgp and other ABC exporters. The substrate transport mechanism of Pgp revealed here pinpoints critical targets for future drug discovery studies of this medically relevant system.
リンクElife / PubMed:38259172 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.6 - 4.7 Å
構造データ

14754

7zk4

EMDB-14754, PDB-7zk4:
The ABCB1 L335C mutant (mABCB1) in the outward facing state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

14755

7zk5

EMDB-14755, PDB-7zk5:
ABCB1 L335C mutant (mABCB1) in the outward facing state bound to AAC
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

14756

7zk6

EMDB-14756, PDB-7zk6:
ABCB1 L335C mutant (mABCB1) in the outward facing state bound to 2 molecules of AAC
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

14758

7zk8

EMDB-14758, PDB-7zk8:
ABCB1 L971C mutant (mABCB1) in the outward facing state bound to AAC
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

14759

7zk9

EMDB-14759, PDB-7zk9:
ABCB1 L971C mutant (mABCB1) in the inward facing state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.3 Å

14760

7zka

EMDB-14760, PDB-7zka:
ABCB1 V978C mutant (mABCB1) in the outward facing state bound to AAC
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

14761

7zkb

EMDB-14761, PDB-7zkb:
ABCB1 V978C mutant (mABCB1) in the inward facing state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.7 Å

15687

8avy

EMDB-15687, PDB-8avy:
The ABCB1 L335C mutant (mABCB1) in the Apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

17630

8pee

EMDB-17630, PDB-8pee:
ABCB1 L335C mutant (mABCB1) in the inward facing state bound to AAC
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

化合物

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-JIZ:
(4~{S},11~{S},18~{S})-4,11-dimethyl-18-(sulfanylmethyl)-6,13,20-trithia-3,10,17,22,23,24-hexazatetracyclo[17.2.1.1^{5,8}.1^{12,15}]tetracosa-1(21),5(24),7,12(23),14,19(22)-hexaene-2,9,16-trione

ChemComp-JJI:
(4S,11S,18S)-4-[[(2,4-dinitrophenyl)disulfanyl]methyl]-11,18-dimethyl-6,13,20-trithia-3,10,17,22,23,24-hexazatetracyclo[17.2.1.1^{5,8}.1^{12,15}]tetracosa-1(21),5(24),7,12(23),14,19(22)-hexaene-2,9,16-trione

ChemComp-LMN:
Lauryl Maltose Neopentyl Glycol / 可溶化剤*YM

由来
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / ABC transporter

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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