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タイトルStructural constraints link differences in neutralization potency of human anti-Eastern equine encephalitis virus monoclonal antibodies.
ジャーナル・号・ページProc Natl Acad Sci U S A, Vol. 120, Issue 13, Page e2213690120, Year 2023
掲載日2023年3月28日
著者Lauren E Williamson / Abhishek Bandyopadhyay / Kevin Bailey / Devika Sirohi / Thomas Klose / Justin G Julander / Richard J Kuhn / James E Crowe /
PubMed 要旨Selection and development of monoclonal antibody (mAb) therapeutics against pathogenic viruses depends on certain functional characteristics. Neutralization potency, or the half-maximal inhibitory ...Selection and development of monoclonal antibody (mAb) therapeutics against pathogenic viruses depends on certain functional characteristics. Neutralization potency, or the half-maximal inhibitory concentration (IC) values, is an important characteristic of candidate therapeutic antibodies. Structural insights into the bases of neutralization potency differences between antiviral neutralizing mAbs are lacking. In this report, we present cryo-electron microscopy (EM) reconstructions of three anti-Eastern equine encephalitis virus (EEEV) neutralizing human mAbs targeting overlapping epitopes on the E2 protein, with greater than 20-fold differences in their respective IC values. From our structural and biophysical analyses, we identify several constraints that contribute to the observed differences in the neutralization potencies. Cryo-EM reconstructions of EEEV in complex with these Fab fragments reveal structural constraints that dictate intravirion or intervirion cross-linking of glycoprotein spikes by their IgG counterparts as a mechanism of neutralization. Additionally, we describe critical features for the recognition of EEEV by these mAbs including the epitope-paratope interaction surface, occupancy, and kinetic differences in on-rate for binding to the E2 protein. Each constraint contributes to the extent of EEEV inhibition for blockade of virus entry, fusion, and/or egress. These findings provide structural and biophysical insights into the differences in mechanism and neutralization potencies of these antibodies, which help inform rational design principles for candidate vaccines and therapeutic antibodies for all icosahedral viruses.
リンクProc Natl Acad Sci U S A / PubMed:36961925 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度5.2 - 6.6 Å
構造データ

26945

7v0n

EMDB-26945, PDB-7v0n:
Cryo-EM structure of SINV/EEEV in complex with Fab fragment of a moderately/weakly neutralizing human antibody IgG-21
手法: EM (単粒子) / 解像度: 5.9 Å

26946

7v0o

EMDB-26946, PDB-7v0o:
Cryo-EM structure of SINV/EEEV in complex with Fab fragment of a moderately/weakly neutralizing human antibody IgG-94
手法: EM (単粒子) / 解像度: 6.6 Å

26947

7v0p

EMDB-26947, PDB-7v0p:
Cryo-EM structure of SINV/EEEV in complex with Fab fragment of a potently neutralizing human antibody IgG-106
手法: EM (単粒子) / 解像度: 5.2 Å

由来
  • eastern equine encephalitis virus (東部ウマ脳炎ウイルス)
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードVIRUS/IMMUNE SYSTEM / cryo-EM / single particle / virus neutralization / inter virion crosslink / aggregation / VIRUS-IMMUNE SYSTEM complex / inter-virion crosslink / intra-virion crosslink

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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