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タイトルEfficacy of an isoxazole-3-carboxamide analog of pleconaril in mouse models of Enterovirus-D68 and Coxsackie B5.
ジャーナル・号・ページAntiviral Res, Vol. 216, Page 105654, Year 2023
掲載日2023年6月14日
著者Thomas R Lane / Jianing Fu / Barbara Sherry / Bart Tarbet / Brett L Hurst / Olga Riabova / Elena Kazakova / Anna Egorova / Penny Clarke / J Smith Leser / Joshua Frost / Michael Rudy / Kenneth L Tyler / Thomas Klose / Alexandrina S Volobueva / Svetlana V Belyaevskaya / Vladimir V Zarubaev / Richard J Kuhn / Vadim Makarov / Sean Ekins /
PubMed 要旨Enteroviruses (EV) cause a number of life-threatening infectious diseases. EV-D68 is known to cause respiratory illness in children that can lead to acute flaccid myelitis. Coxsackievirus B5 (CVB5) ...Enteroviruses (EV) cause a number of life-threatening infectious diseases. EV-D68 is known to cause respiratory illness in children that can lead to acute flaccid myelitis. Coxsackievirus B5 (CVB5) is commonly associated with hand-foot-mouth disease. There is no antiviral treatment available for either. We have developed an isoxazole-3-carboxamide analog of pleconaril (11526092) which displayed potent inhibition of EV-D68 (IC 58 nM) as well as other enteroviruses including the pleconaril-resistant Coxsackievirus B3-Woodruff (IC 6-20 nM) and CVB5 (EC 1 nM). Cryo-electron microscopy structures of EV-D68 in complex with 11526092 and pleconaril demonstrate destabilization of the EV-D68 MO strain VP1 loop, and a strain-dependent effect. A mouse respiratory model of EV-D68 infection, showed 3-log decreased viremia, favorable cytokine response, as well as statistically significant 1-log reduction in lung titer reduction at day 5 after treatment with 11526092. An acute flaccid myelitis neurological infection model did not show efficacy. 11526092 was tested in a mouse model of CVB5 infection and showed a 4-log TCID reduction in the pancreas. In summary, 11526092 represents a potent in vitro inhibitor of EV with in vivo efficacy in EV-D68 and CVB5 animal models suggesting it is worthy of further evaluation as a potential broad-spectrum antiviral therapeutic against EV.
リンクAntiviral Res / PubMed:37327878 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.0 - 2.7 Å
構造データ

25765

7t9p

EMDB-25765, PDB-7t9p:
Cryo-EM structure of Human Enterovirus D68 US/MO/14-18947 strain native virion
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.0 Å

25772

7taf

EMDB-25772, PDB-7taf:
Cryo-EM structure of Human Enterovirus D68 US/MO/14-18947 strain virion in complex with inhibitor 11526092
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.0 Å

25773

7tag

EMDB-25773, PDB-7tag:
Cryo-EM structure of Human Enterovirus D68 US/MO/14-18947 strain virion in complex with pleconaril
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

25774

7tah

EMDB-25774, PDB-7tah:
Cryo-EM structure of Human Enterovirus D68 US/MO/14-18947 strain in complex with inhibitor 11526091 (no/low occupancy-no inhibitor modeled)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.3 Å

25776

7taj

EMDB-25776, PDB-7taj:
Cryo-EM structure of Human Enterovirus D68 US/MO/14-18947 strain in complex with inhibitor 11526093 (no/low occupancy-no inhibitor modeled)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.0 Å

化合物

ChemComp-GFI:
N,N-dimethyl-5-(3-{2-methyl-4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenoxy}propyl)-1,2-oxazole-3-carboxamide

ChemComp-W11:
3-{3,5-DIMETHYL-4-[3-(3-METHYL-ISOXAZOL-5-YL)-PROPOXY]-PHENYL}-5-TRIFLUOROMETHYL-[1,2,4]OXADIAZOLE / 抗ウイルス剤*YM

由来
  • enterovirus d68 (エンテロウイルス)
キーワードVIRUS / EV-D68 / acute flaccid myelitis / AFM / Structural Genomics / Center for Structural Genomics of Infectious Diseases / CSGID / VIRUS/INHIBITOR / inhibitor / antiviral / VIRUS-INHIBITOR complex / antivirial

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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