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タイトルMolecular basis for ligand activation of the human KCNQ2 channel.
ジャーナル・号・ページCell Res, Vol. 31, Issue 1, Page 52-61, Year 2021
掲載日2020年9月3日
著者Xiaoxiao Li / Qiansen Zhang / Peipei Guo / Jie Fu / Lianghe Mei / Dashuai Lv / Jiangqin Wang / Dongwu Lai / Sheng Ye / Huaiyu Yang / Jiangtao Guo /
PubMed 要旨The voltage-gated potassium channel KCNQ2 is responsible for M-current in neurons and is an important drug target to treat epilepsy, pain and several other diseases related to neuronal hyper- ...The voltage-gated potassium channel KCNQ2 is responsible for M-current in neurons and is an important drug target to treat epilepsy, pain and several other diseases related to neuronal hyper-excitability. A list of synthetic compounds have been developed to directly activate KCNQ2, yet our knowledge of their activation mechanism is limited, due to lack of high-resolution structures. Here, we report cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of the human KCNQ2 determined in apo state and in complex with two activators, ztz240 or retigabine, which activate KCNQ2 through different mechanisms. The activator-bound structures, along with electrophysiology analysis, reveal that ztz240 binds at the voltage-sensing domain and directly stabilizes it at the activated state, whereas retigabine binds at the pore domain and activates the channel by an allosteric modulation. By accurately defining ligand-binding sites, these KCNQ2 structures not only reveal different ligand recognition and activation mechanisms, but also provide a structural basis for drug optimization and design.
リンクCell Res / PubMed:32884139 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.1 - 3.9 Å
構造データ

30443

7cr0

EMDB-30443, PDB-7cr0:
human KCNQ2 in apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

30444

7cr1

EMDB-30444, PDB-7cr1:
human KCNQ2 in complex with ztz240
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

30445

7cr2

EMDB-30445, PDB-7cr2:
human KCNQ2 in complex with retigabine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

30446

7cr3

EMDB-30446, PDB-7cr3:
human KCNQ2-CaM in apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

30447

7cr4

EMDB-30447, PDB-7cr4:
human KCNQ2-CaM in complex with ztz240
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

30448

7cr7

EMDB-30448, PDB-7cr7:
human KCNQ2-CaM in complex with retigabine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.7 Å

化合物

ChemComp-GB9:
N-(6-chloranylpyridin-3-yl)-4-fluoranyl-benzamide / N-(6-クロロ-3-ピリジル)-4-フルオロベンズアミド

ChemComp-FBX:
ethyl N-[2-azanyl-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate / レチガビン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / ion channel

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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