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Structure paper

タイトルRational design of ASCT2 inhibitors using an integrated experimental-computational approach.
ジャーナル・号・ページProc Natl Acad Sci U S A, Vol. 118, Issue 37, Year 2021
掲載日2021年9月14日
著者Rachel-Ann A Garibsingh / Elias Ndaru / Alisa A Garaeva / Yueyue Shi / Laura Zielewicz / Paul Zakrepine / Massimiliano Bonomi / Dirk J Slotboom / Cristina Paulino / Christof Grewer / Avner Schlessinger /
PubMed 要旨ASCT2 (SLC1A5) is a sodium-dependent neutral amino acid transporter that controls amino acid homeostasis in peripheral tissues. In cancer, ASCT2 is up-regulated where it modulates intracellular ...ASCT2 (SLC1A5) is a sodium-dependent neutral amino acid transporter that controls amino acid homeostasis in peripheral tissues. In cancer, ASCT2 is up-regulated where it modulates intracellular glutamine levels, fueling cell proliferation. Nutrient deprivation via ASCT2 inhibition provides a potential strategy for cancer therapy. Here, we rationally designed stereospecific inhibitors exploiting specific subpockets in the substrate binding site using computational modeling and cryo-electron microscopy (cryo-EM). The final structures combined with molecular dynamics simulations reveal multiple pharmacologically relevant conformations in the ASCT2 binding site as well as a previously unknown mechanism of stereospecific inhibition. Furthermore, this integrated analysis guided the design of a series of unique ASCT2 inhibitors. Our results provide a framework for future development of cancer therapeutics targeting nutrient transport via ASCT2, as well as demonstrate the utility of combining computational modeling and cryo-EM for solute carrier ligand discovery.
リンクProc Natl Acad Sci U S A / PubMed:34507995 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.37 - 3.43 Å
構造データ

12142

7bcq

7bcs

EMDB-12142: ASCT2 in the presence of the inhibitor Lc-BPE in the outward-open conformation.
PDB-7bcq: ASCT2 in the presence of the inhibitor Lc-BPE (position "up") in the outward-open conformation.
PDB-7bcs: ASCT2 in the presence of the inhibitor Lc-BPE (position "down") in the outward-open conformation.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.43 Å

12143

7bct

EMDB-12143, PDB-7bct:
ASCT2 in the presence of the inhibitor ERA-21 in the outward-open conformation.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.37 Å

化合物

ChemComp-TG2:
4-(4-phenylphenyl)carbonyloxypyrrolidine-2-carboxylic acid

ChemComp-TJ5:
(2~{S},4~{S})-4-(4-phenylphenyl)carbonyloxypyrrolidine-2-carboxylic acid

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / Solute carrier transporter / homology modeling / cancer metabolism / glutamine deprivation / cryo-EM (低温電子顕微鏡法)

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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