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タイトルSerotonin transporter-ibogaine complexes illuminate mechanisms of inhibition and transport.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 569, Issue 7754, Page 141-145, Year 2019
掲載日2019年4月24日
著者Jonathan A Coleman / Dongxue Yang / Zhiyu Zhao / Po-Chao Wen / Craig Yoshioka / Emad Tajkhorshid / Eric Gouaux /
PubMed 要旨The serotonin transporter (SERT) regulates neurotransmitter homeostasis through the sodium- and chloride-dependent recycling of serotonin into presynaptic neurons. Major depression and anxiety ...The serotonin transporter (SERT) regulates neurotransmitter homeostasis through the sodium- and chloride-dependent recycling of serotonin into presynaptic neurons. Major depression and anxiety disorders are treated using selective serotonin reuptake inhibitors-small molecules that competitively block substrate binding and thereby prolong neurotransmitter action. The dopamine and noradrenaline transporters, together with SERT, are members of the neurotransmitter sodium symporter (NSS) family. The transport activities of NSSs can be inhibited or modulated by cocaine and amphetamines, and genetic variants of NSSs are associated with several neuropsychiatric disorders including attention deficit hyperactivity disorder, autism and bipolar disorder. Studies of bacterial NSS homologues-including LeuT-have shown how their transmembrane helices (TMs) undergo conformational changes during the transport cycle, exposing a central binding site to either side of the membrane. However, the conformational changes associated with transport in NSSs remain unknown. To elucidate structure-based mechanisms for transport in SERT we investigated its complexes with ibogaine, a hallucinogenic natural product with psychoactive and anti-addictive properties. Notably, ibogaine is a non-competitive inhibitor of transport but displays competitive binding towards selective serotonin reuptake inhibitors. Here we report cryo-electron microscopy structures of SERT-ibogaine complexes captured in outward-open, occluded and inward-open conformations. Ibogaine binds to the central binding site, and closure of the extracellular gate largely involves movements of TMs 1b and 6a. Opening of the intracellular gate involves a hinge-like movement of TM1a and the partial unwinding of TM5, which together create a permeation pathway that enables substrate and ion diffusion to the cytoplasm. These structures define the structural rearrangements that occur from the outward-open to inward-open conformations, and provide insight into the mechanism of neurotransmitter transport and ibogaine inhibition.
リンクNature / PubMed:31019304 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.3 - 4.8 Å
構造データ

EMDB-0437:
Cryo-EM structure of the wild-type human serotonin transporter in complex with 15B8 Fab bound to noribogaine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.8 Å

8940

6dzv

EMDB-8940, PDB-6dzv:
Wild type human serotonin transporter in complex with 15B8 Fab bound to ibogaine in occluded conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.2 Å

8941

6dzw

EMDB-8941, PDB-6dzw:
Cryo-EM structure of the ts2-inactive human serotonin transporter in complex with paroxetine and 15B8 Fab and 8B6 ScFv
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.3 Å

8942

6dzy

EMDB-8942, PDB-6dzy:
Cryo-EM structure of the ts2-active human serotonin transporter in complex with 15B8 Fab and 8B6 ScFv bound to ibogaine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.1 Å

8943

6dzz

EMDB-8943, PDB-6dzz:
Cryo-EM Structure of the wild-type human serotonin transporter in complex with ibogaine and 15B8 Fab in the inward conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

PDB-6d9g:
X-ray Structure of the FAB Fragment of 15B8, a Murine Monoclonal Antibody Specific for the Human Serotonin Transporter
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.3 Å

化合物

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-HJM:
(5beta)-12-methoxyibogamine / イボガイン / alkaloid*YM

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

ChemComp-8PR:
Paroxetine / パロキセチン / 抗うつ薬, 阻害剤*YM

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-LMT:
DODECYL-BETA-D-MALTOSIDE / ドデシルβ-D-マルトシド / 可溶化剤*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードIMMUNE SYSTEM / Antibody / TRANSPORT PROTEIN/IMMUNE SYSTEM / ibogaine / human serotonin transporter / Fab / TRANSPORT PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex / paroxetine / antidepressant

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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