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タイトルAn Antifungal with a Novel Mechanism of Action Discovered via Resistance Gene-Guided Genome Mining.
ジャーナル・号・ページACS Cent Sci, Vol. 12, Issue 2, Page 197-207, Year 2026
掲載日2026年2月25日
著者Bruno Perlatti / Sandeep Vellanki / Yalong Zhang / Yi-Ming Chiang / Yingxia Hu / Mengdi Yuan / Kyle Dunbar / Abigail Fine / Michelle F Grau / Sheena Li / Timothy O'Donnell / Rajani Shenoy / Hongtao Li / Hui Shi / Xia Xu / Zeyu Chen / Tara Arvedson / Yi Tang / Robert A Cramer / Victor Cee / Colin J B Harvey /
PubMed 要旨Invasive fungal infections claim over two million lives annually, a problem exacerbated by rising resistance to current antifungal treatments and an increasing population of immunocompromised ...Invasive fungal infections claim over two million lives annually, a problem exacerbated by rising resistance to current antifungal treatments and an increasing population of immunocompromised individuals. Despite this, antifungal drug development has stagnated, with few novel agents and fewer novel targets explored in recent decades. Here, we validate acetolactate synthase (ALS), an enzyme critical for branched-chain amino acid biosynthesis and absent in humans, as a promising target for new therapeutics. Using resistance gene-guided genome mining, we discovered a biosynthetic gene cluster in encoding HB-35018 (1), a novel spiro-cis-decalin tetramic acid that potently inhibits ALS. Biochemical and antifungal assays demonstrate that surpasses existing ALS inhibitors in efficacy against and other pathogenic fungi. Structural studies via cryo-electron microscopy reveal a unique covalent binding interaction between compound and ALS, distinct from known inhibitors, and finally, we demonstrate that ALS is essential for virulence in a mouse model of invasive aspergillosis. These findings position ALS as a promising target for antifungal development and demonstrate the potential of resistance gene-guided genome mining for antifungal discovery.
リンクACS Cent Sci / PubMed:41768770 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.36 - 2.76 Å
構造データ

73040

9yjz

EMDB-73040: cryoEM map of Apo Aspergillus fumigatus acetolactate synthase (ALS)
PDB-9yjz: cryoEM structure of Apo Aspergillus fumigatus acetolactate synthase (ALS)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.76 Å

73041

9yk0

EMDB-73041, PDB-9yk0:
cryoEM structure of Aspergillus fumigatus acetolactate synthase (ALS) in complex with a novel inhibitor
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.36 Å

化合物

ChemComp-MG:
Unknown entry

ChemComp-TPP:
THIAMINE DIPHOSPHATE

ChemComp-FAD:
FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE / FAD*YM

PDB-1cxh:
COMPLEX OF CGTASE WITH MALTOTETRAOSE AT ROOM TEMPERATURE AND PH 9.6 BASED ON DIFFRACTION DATA OF A CRYSTAL SOAKED WITH MALTOHEPTAOSE

由来
  • aspergillus fumigatus (カビ)
キーワードPLANT PROTEIN / Branched-Chain Amino Acid Synthesis / antifungal target / herbicide target / anti fugal infection / natural product

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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