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タイトルStructure-guided design of a synthetic bile acid that inhibits Clostridioides difficile TcdB toxin.
ジャーナル・号・ページNat Microbiol, Vol. 10, Issue 12, Page 3215-3228, Year 2025
掲載日2025年11月18日
著者Sean Miletic / Simoun Icho / Zhijie Li / John Tam / Elizabeth C Rose / Cypress E Perkins / Ali Nakhi / Xinglin Yang / Howard C Hang / John L Rubinstein / Peter I Dosa / Casey M Theriot / Roman A Melnyk /
PubMed 要旨Intestinal bile acids are a family of host and microbiota metabolites that can directly inhibit toxin B (TcdB), the primary virulence factor of Clostridioides difficile that causes infectious ...Intestinal bile acids are a family of host and microbiota metabolites that can directly inhibit toxin B (TcdB), the primary virulence factor of Clostridioides difficile that causes infectious diarrhoea and colitis. However, the mechanism underlying the inhibition is unclear. Here we used cryogenic electron microscopy and determined the structure of TcdB bound to inhibitory bile acids cholic acid (methyl ester) and taurochenodeoxycholic acid at 2.9 Å and 3.3 Å resolution, respectively. These structures revealed that bile acids lock the C-terminal CROP domain of TcdB in a conformation that allosterically masks the two receptor-binding sites and prevents target cell recognition. Guided by the structure, we synthesized gut-restricted bile acid derivatives, designed to evade the bile acid reuptake transporters within the gut. One of the derivatives, sBA-2, was retained within the gut upon oral dosing and protected mice from toxin-induced C. difficile disease pathology. Our study uncovers the structural basis of inhibition of TcdB by bile acids and its analogues, paving the way for the development of orally deliverable therapeutics against C. difficile.
リンクNat Microbiol / PubMed:41254394
手法EM (単粒子)
解像度2.87 - 3.59 Å
構造データ

70486

9ohc

EMDB-70486, PDB-9ohc:
CryoEM structure of Toxin B (TcdB) from clostridioides difficile complexed with taurochenodeoxycholic acid (TCDCA)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.28 Å

70487

9ohd

EMDB-70487, PDB-9ohd:
CryoEM structure of Toxin B (TcdB) from clostridioides difficile complexed with methyl cholate
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.87 Å

70488

9ohe

EMDB-70488, PDB-9ohe:
CryoEM structure of apo Toxin B (TcdB) from Clostridioides difficile in the closed CROP state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.59 Å

70489

9ohf

EMDB-70489, PDB-9ohf:
CryoEM structure of apo Toxin B (TcdB) from Clostridioides difficile in the open CROP state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.19 Å

化合物

ChemComp-TUD:
TAUROCHENODEOXYCHOLIC ACID

PDB-1cba:
Unknown entry

由来
  • clostridioides difficile (バクテリア)
キーワードTOXIN / clostridioides difficile / Toxin B / TcdB / Bile acid / TCDCA / methyl cholate

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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