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タイトルThe antidepressant drug vilazodone is an allosteric inhibitor of the serotonin transporter.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 12, Issue 1, Page 5063, Year 2021
掲載日2021年8月20日
著者Per Plenge / Dongxue Yang / Kristine Salomon / Louise Laursen / Iris E Kalenderoglou / Amy H Newman / Eric Gouaux / Jonathan A Coleman / Claus J Loland /
PubMed 要旨Depression is a common mental disorder. The standard medical treatment is the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). All characterized SSRIs are competitive inhibitors of the serotonin ...Depression is a common mental disorder. The standard medical treatment is the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). All characterized SSRIs are competitive inhibitors of the serotonin transporter (SERT). A non-competitive inhibitor may produce a more favorable therapeutic profile. Vilazodone is an antidepressant with limited information on its molecular interactions with SERT. Here we use molecular pharmacology and cryo-EM structural elucidation to characterize vilazodone binding to SERT. We find that it exhibits non-competitive inhibition of serotonin uptake and impedes dissociation of [H]imipramine at low nanomolar concentrations. Our SERT structure with bound imipramine and vilazodone reveals a unique binding pocket for vilazodone, expanding the boundaries of the extracellular vestibule. Characterization of the binding site is substantiated with molecular dynamics simulations and systematic mutagenesis of interacting residues resulting in decreased vilazodone binding to the allosteric site. Our findings underline the versatility of SERT allosteric ligands and describe the unique binding characteristics of vilazodone.
リンクNat Commun / PubMed:34417466 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.65 Å
構造データ

23545

7lwd

EMDB-23545, PDB-7lwd:
Cryo-EM structure of the wild-type human serotonin transporter complexed with vilazodone, imipramine and 15B8 Fab
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.65 Å

化合物

ChemComp-IXX:
3-(5H-DIBENZO[B,F]AZEPIN-5-YL)-N,N-DIMETHYLPROPAN-1-AMINE / イミプラミン / 抗うつ薬*YM

ChemComp-YG7:
5-{4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}-1-benzofuran-2-carboxamide / ビラゾドン / 薬剤*YM

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードTRANSPORT PROTEIN/Immune System / antidepressant / complex / transporter / antibody / TRANSPORT PROTEIN / TRANSPORT PROTEIN-Immune System complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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