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タイトルShared structural mechanisms of general anaesthetics and benzodiazepines.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 585, Issue 7824, Page 303-308, Year 2020
掲載日2020年9月2日
著者Jeong Joo Kim / Anant Gharpure / Jinfeng Teng / Yuxuan Zhuang / Rebecca J Howard / Shaotong Zhu / Colleen M Noviello / Richard M Walsh / Erik Lindahl / Ryan E Hibbs /
PubMed 要旨Most general anaesthetics and classical benzodiazepine drugs act through positive modulation of γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors to dampen neuronal activity in the brain. However, direct ...Most general anaesthetics and classical benzodiazepine drugs act through positive modulation of γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors to dampen neuronal activity in the brain. However, direct structural information on the mechanisms of general anaesthetics at their physiological receptor sites is lacking. Here we present cryo-electron microscopy structures of GABA receptors bound to intravenous anaesthetics, benzodiazepines and inhibitory modulators. These structures were solved in a lipidic environment and are complemented by electrophysiology and molecular dynamics simulations. Structures of GABA receptors in complex with the anaesthetics phenobarbital, etomidate and propofol reveal both distinct and common transmembrane binding sites, which are shared in part by the benzodiazepine drug diazepam. Structures in which GABA receptors are bound by benzodiazepine-site ligands identify an additional membrane binding site for diazepam and suggest an allosteric mechanism for anaesthetic reversal by flumazenil. This study provides a foundation for understanding how pharmacologically diverse and clinically essential drugs act through overlapping and distinct mechanisms to potentiate inhibitory signalling in the brain.
リンクNature / PubMed:32879488 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.55 - 3.5 Å
構造データ

22031

6x3s

EMDB-22031, PDB-6x3s:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with bicuculline methbromide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.12 Å

22032

6x3t

EMDB-22032, PDB-6x3t:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus propofol
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.55 Å

22033

6x3u

EMDB-22033, PDB-6x3u:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus flumazenil
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

22034

6x3v

EMDB-22034, PDB-6x3v:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus etomidate
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

22035

6x3w

EMDB-22035, PDB-6x3w:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus phenobarbital
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

22036

6x3x

EMDB-22036, PDB-6x3x:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus diazepam
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.92 Å

22037

6x3z

EMDB-22037, PDB-6x3z:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.23 Å

22038

6x40

EMDB-22038, PDB-6x40:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus picrotoxin
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.86 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-J94:
(5S)-6,6-dimethyl-5-[(6R)-8-oxo-6,8-dihydrofuro[3,4-e][1,3]benzodioxol-6-yl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-ium / (1S,9R)-N-メチルビククリン

ChemComp-MAN:
alpha-D-mannopyranose / α-D-マンノピラノ-ス

ChemComp-ABU:
GAMMA-AMINO-BUTANOIC ACID / GABA

ChemComp-PFL:
2,6-BIS(1-METHYLETHYL)PHENOL / プロポフォ-ル

ChemComp-FYP:
ethyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate / フルマゼニル / アンタゴニスト*YM

ChemComp-V8D:
Etomidate / エトミダ-ト

ChemComp-UQA:
5-ethyl-5-phenylpyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione / フェノバルビタ-ル / 薬剤*YM

ChemComp-DZP:
7-CHLORO-1-METHYL-5-PHENYL-1,3-DIHYDRO-2H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE / ジアゼパム

ChemComp-RI5:
(1aR,2aR,3S,6R,6aS,8aS,8bR,9R)-2a-hydroxy-8b-methyl-9-(prop-1-en-2-yl)hexahydro-3,6-methano-1,5,7-trioxacyclopenta[ij]c / toxin*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ion channel / Cys-loop receptor / pentametic ligand gated channel / GABAA receptor / TRANSPORT PROTEIN / pentametic ligand gated ion channel

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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