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Structure paper

タイトルStructure-guided allosteric modulation of the delta opioid receptor.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年10月17日
著者Jesse I Mobbs / M Deborah Nguyen / Owindeep Deo / Damian Bartuzi / Hariprasad Venugopal / Sadia Alvi / Vi Pham / Nick Barnes / Arthur Christopoulos / Daniel P Poole / Simona E Carbone / Manuela Jörg / Ben Capuano / Jens Carlsson / Arisbel B Gondin / Peter J Scammells / Celine Valant / David M Thal /
PubMed 要旨Opioid analgesics remain essential for pain management but are associated with significant adverse effects, including respiratory depression, tolerance, and dependence. The δ-opioid receptor (δOR) ...Opioid analgesics remain essential for pain management but are associated with significant adverse effects, including respiratory depression, tolerance, and dependence. The δ-opioid receptor (δOR) represents a promising therapeutic target for developing safer opioid analgesics with reduced adverse effects compared to conventional μ-opioid receptor-targeting drugs. Positive allosteric modulators (PAMs) offer advantages over direct agonists by enhancing endogenous opioid signaling while preserving natural spatiotemporal activation patterns, potentially avoiding tolerance and dependence issues. Here, we present high-resolution cryo-EM structures of δOR complexed with the peptide agonist DADLE and the PAM MIPS3614, revealing a novel lipid-facing allosteric binding site formed by transmembrane helices 2, 3, and 4. MIPS3614 stabilizes the active receptor conformation through a critical hydrogen bond with residue N131 in the conserved sodium binding site, a key regulatory region controlling GPCR activation. Comprehensive mutagenesis, molecular dynamics simulations, and structure-activity relationships validate this proposed mechanism. Structure-guided optimization yielded MIPS3983 with enhanced binding affinity and retained cooperativity. Our findings establish the first molecular framework for δOR allosteric modulation and provide a structural foundation for the rational design of safer opioid therapeutics.
リンクbioRxiv / PubMed:41280124 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度1.94 - 2.29 Å
構造データ

72825

9ydp

EMDB-72825, PDB-9ydp:
Human delta opioid receptor complex with mini-Gi and agonist DADLE
手法: EM (単粒子) / 解像度: 1.95 Å

72826

9ydq

EMDB-72826, PDB-9ydq:
Human delta opioid receptor complex with mini-Gi and agonist DADLE and allosteric modulator MIPS3614
手法: EM (単粒子) / 解像度: 1.94 Å

72827

9ydr

EMDB-72827, PDB-9ydr:
Human delta opioid receptor complex with mini-Gi and agonist DADLE and allosteric modulator MIPS3983
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.14 Å

EMDB-72828: receptor focused refinement of human delta opioid receptor complex with mini-Gi and DADLE
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.29 Å

EMDB-72829: receptor focused refinement of the human delta opioid complex with mini-Gi, agonist DADLE and allosteric modulator MIPS3614
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.22 Å

EMDB-72830: receptor focused refinement of human delta opioid receptor complex with mini-Gi, agonist DADLE and allosteric modulator MIPS3983
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.14 Å

EMDB-72831: conensus map of the human delta opioid complex with mini-Gi, agonist DADLE and allosteric modulator BMS-986187
手法: EM (単粒子) / 解像度: 1.94 Å

EMDB-72832: receptor focused refinement of human delta opioid complex with mini-Gi, agonist DADLE and allosteric modulator BMS-986187
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.12 Å

化合物

ChemComp-HOH:
WATER

PDB-1cvg:
Unknown entry

PDB-1cu8:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • lama glama (ラマ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR / opioid receptor / ligand binding / allosteric modulation

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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