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Structure paper

タイトルThe mechanism of pathogenic α-antitrypsin aggregation in the human liver.
ジャーナル・号・ページProc Natl Acad Sci U S A, Vol. 122, Issue 46, Page e2507535122, Year 2025
掲載日2025年11月18日
著者Ibrahim Aldobiyan / Emma L K Elliston / Narinder Heyer-Chauhan / Stefan T Arold / Lingyun Zhao / Brandon Huntington / Sarah M Lowen / Elena V Orlova / James A Irving / David A Lomas /
PubMed 要旨Originating 2 to 3 millennia ago in a Scandinavian population, the SERPINA1 Z allele (Glu342Lys) is present in up to 2.5% of populations of Northern European descent and accounts for 95% of severe α- ...Originating 2 to 3 millennia ago in a Scandinavian population, the SERPINA1 Z allele (Glu342Lys) is present in up to 2.5% of populations of Northern European descent and accounts for 95% of severe α-antitrypsin deficiency. The α-antitrypsin Z variant self-assembles into polymer chains that deposit within hepatocytes, predisposing to liver disease. Here, the 4.0Å subunit structure of polymers isolated directly from human liver tissue has been determined using cryoelectron microscopy. Challenges of flexibility, small subunit size, heterogeneous length, and preferred orientations were mitigated using antibody Fab domains and sample preparation strategies. This structure demonstrates that the formation of polymers in vivo involves self-incorporation of an exposed structural element (the reactive center loop) as an additional β-strand into the central β-sheet of α-antitrypsin and displacement of a C-terminal region from one subunit with incorporation into the next. Unlike amyloid aggregation, this well-folded structure partially recapitulates a conformation adopted during normal function of the protein. These perturbations to the constituent α-antitrypsin subunits of human tissue-derived polymers are consistent with a pronounced stability, their tendency toward long-chain forms, the ability of a subset to undergo canonical secretion, and the action of a class of small molecules that block polymerization in vivo.
リンクProc Natl Acad Sci U S A / PubMed:41231946 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.2 - 3.98 Å
構造データ

EMDB-52659: A subunit of alpha-1 antitrypsin polymers isolated from ZZ explant liver tissue and decorated with conformationally nonselective Fab 9C5
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.98 Å

PDB-9gjv:
Fab fragment of an antibody that recognises alpha-1 antitrypsin
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.2 Å

PDB-9hud:
Alpha-1-antitrypsin in the cleaved conformation in complex with a conformationally nonselective Fab fragment
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.42 Å

化合物

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-EDO:
1,2-ETHANEDIOL / エチレングリコ-ル

ChemComp-GLY:
GLYCINE / グリシン

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

ChemComp-NA:
Unknown entry / ナトリウムカチオン

ChemComp-GOL:
GLYCEROL / グリセロ-ル

ChemComp-LYS:
LYSINE / 2-アンモニオ-2-デアミノ-L-リシンアニオン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードPROTEIN BINDING / Fab fragment / antitrypsin / serpin / antibody / Complex / Cleaved Alpha-1-antitrypsin / Alpha-1-antitrypsin / Fab / Fragment antigen-binding region / Antibody antigen complex / 9C5

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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