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タイトルA FAN1 point mutation associated with accelerated Huntington's disease progression alters its PCNA-mediated assembly on DNA.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 16, Issue 1, Page 4412, Year 2025
掲載日2025年5月14日
著者Jonas Aretz / Gayathri Jeyasankar / Anna Salerno-Kochan / Maren Thomsen / Gabriel Thieulin-Pardo / Tasir Haque / Edith Monteagudo / Dan Felsenfeld / Michael Finley / Thomas F Vogt / Julien Boudet / Brinda C Prasad /
PubMed 要旨FAN1 is an endo- and exo-nuclease involved in DNA and interstrand crosslink repair. Genome-wide association studies of people with Huntington's disease revealed a strong association between the FAN1 ...FAN1 is an endo- and exo-nuclease involved in DNA and interstrand crosslink repair. Genome-wide association studies of people with Huntington's disease revealed a strong association between the FAN1 R507H mutation and early disease onset, however the underlying mechanism(s) remains unclear. FAN1 has previously been implicated in modulating triplet repeat expansion in a PCNA dependent manner. To examine the role of PCNA on FAN1 activation, we solved the cryo-EM structures of a PCNA-FAN1-DNA complex. Our findings reveal that the FAN1 R507 residue directly interacts with PCNA D232. Biophysical interaction studies demonstrated that FAN1 enhances the binding affinity of PCNA for DNA, a synergistic effect disrupted in mutants carrying the R507H mutation. In contrast, PCNA does not affect the affinity of FAN1 for DNA but does modulate FAN1 activity upon ternary complex formation. The weakened and functionally altered FAN1 R507H-PCNA-DNA complex may partly impair the FAN1-mediated repair of CAG extrahelical extrusions, providing a potential explanation for the mutation's role in accelerating disease progression.
リンクNat Commun / PubMed:40368883 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.645 - 3.6 Å
構造データ

19844

9eo1

EMDB-19844, PDB-9eo1:
Cryo_EM structure of human FAN1 in complex with 5' flap DNA substrate
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

19850

9eoa

EMDB-19850, PDB-9eoa:
Cryo_EM structure of human FAN1 in complex with 5' flap DNA substrate and PCNA
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.27 Å

51680

9gy0

EMDB-51680, PDB-9gy0:
Cryo_EM structure of human FAN1 R507H mutant in complex with 5' flap DNA substrate and PCNA
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.42 Å

EMDB-53279: Cryo_EM density map of human FAN1 in complex with CAG-2 loop DNA substrate and PCNA
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

PDB-8s5a:
The crystal structure of FAN1 Nuclease bound to 5' phosphorylated p(dG)/3'(dT-dT-dT-dT) double flap DNA
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.645 Å

化合物

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • synthetic construct (人工物)
キーワードDNA / nuclease FAN1 / DNA BINDING PROTEIN / FAN1 / PCNA / FAN1 R507H

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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