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Structure paper

タイトルApo and Aβ46-bound γ-secretase structures provide insights into amyloid-β processing by the APH-1B isoform.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 15, Issue 1, Page 4479, Year 2024
掲載日2024年5月27日
著者Ivica Odorčić / Mohamed Belal Hamed / Sam Lismont / Lucía Chávez-Gutiérrez / Rouslan G Efremov /
PubMed 要旨Deposition of amyloid-β (Aβ) peptides in the brain is a hallmark of Alzheimer's disease. Aβs are generated through sequential proteolysis of the amyloid precursor protein by the γ-secretase ...Deposition of amyloid-β (Aβ) peptides in the brain is a hallmark of Alzheimer's disease. Aβs are generated through sequential proteolysis of the amyloid precursor protein by the γ-secretase complexes (GSECs). Aβ peptide length, modulated by the Presenilin (PSEN) and APH-1 subunits of GSEC, is critical for Alzheimer's pathogenesis. Despite high relevance, mechanistic understanding of the proteolysis of Aβ, and its modulation by APH-1, remain incomplete. Here, we report cryo-EM structures of human GSEC (PSEN1/APH-1B) reconstituted into lipid nanodiscs in apo form and in complex with the intermediate Aβ46 substrate without cross-linking. We find that three non-conserved and structurally divergent APH-1 regions establish contacts with PSEN1, and that substrate-binding induces concerted rearrangements in one of the identified PSEN1/APH-1 interfaces, providing structural basis for APH-1 allosteric-like effects. In addition, the GSEC-Aβ46 structure reveals an interaction between Aβ46 and loop 1, and identifies three other H-bonding interactions that, according to functional validation, are required for substrate recognition and efficient sequential catalysis.
リンクNat Commun / PubMed:38802343 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.3 - 3.4 Å
構造データ

17112

8oqy

EMDB-17112, PDB-8oqy:
Structure of apo form of human gamma-secretase PSEN1 APH-1B isoform reconstituted into lipid nanodisc
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

17113

8oqz

EMDB-17113, PDB-8oqz:
Structure of human gamma-secretase PSEN1 APH-1B isoform reconstituted into lipid nanodisc in complex with Ab46
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-PC1:
1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / リン脂質*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / intramembrane proteolysis / protease / di-aspartyl protease / Alzheimer's disease / complex / amyloid beta

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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