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タイトルMechanism of anion exchange and small-molecule inhibition of pendrin.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 15, Issue 1, Page 346, Year 2024
掲載日2024年1月6日
著者Lie Wang / Anthony Hoang / Eva Gil-Iturbe / Arthur Laganowsky / Matthias Quick / Ming Zhou /
PubMed 要旨Pendrin (SLC26A4) is an anion exchanger that mediates bicarbonate (HCO) exchange for chloride (Cl) and is crucial for maintaining pH and salt homeostasis in the kidney, lung, and cochlea. Pendrin ...Pendrin (SLC26A4) is an anion exchanger that mediates bicarbonate (HCO) exchange for chloride (Cl) and is crucial for maintaining pH and salt homeostasis in the kidney, lung, and cochlea. Pendrin also exports iodide (I) in the thyroid gland. Pendrin mutations in humans lead to Pendred syndrome, causing hearing loss and goiter. Inhibition of pendrin is a validated approach for attenuating airway hyperresponsiveness in asthma and for treating hypertension. However, the mechanism of anion exchange and its inhibition by drugs remains poorly understood. We applied cryo-electron microscopy to determine structures of pendrin from Sus scrofa in the presence of either Cl, I, HCO or in the apo-state. The structures reveal two anion-binding sites in each protomer, and functional analyses show both sites are involved in anion exchange. The structures also show interactions between the Sulfate Transporter and Anti-Sigma factor antagonist (STAS) and transmembrane domains, and mutational studies suggest a regulatory role. We also determine the structure of pendrin in a complex with niflumic acid (NFA), which uncovers a mechanism of inhibition by competing with anion binding and impeding the structural changes necessary for anion exchange. These results reveal directions for understanding the mechanisms of anion selectivity and exchange and their regulations by the STAS domain. This work also establishes a foundation for analyzing the pathophysiology of mutations associated with Pendred syndrome.
リンクNat Commun / PubMed:38184688 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.5 - 3.0 Å
構造データ

40470

8sgw

EMDB-40470, PDB-8sgw:
Pendrin in complex with chloride
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

40479

8sh3

EMDB-40479, PDB-8sh3:
Pendrin in complex with iodide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

40483

8shc

EMDB-40483, PDB-8shc:
Pendrin in complex with Niflumic acid
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

40507

8sie

EMDB-40507, PDB-8sie:
Pendrin in complex with bicarbonate
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

42588

8uuk

EMDB-42588, PDB-8uuk:
Pendrin in apo
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

化合物

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-LBN:
1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine / リン脂質*YM

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

ChemComp-DMU:
DECYL-BETA-D-MALTOPYRANOSIDE / デシルβ-マルトシド / 可溶化剤*YM

ChemComp-AV0:
Lauryl Maltose Neopentyl Glycol / ラウリルマルト-スネオペンチルグリコ-ル

ChemComp-IOD:
IODIDE ION / ヨ-ジド

ChemComp-NFL:
2-{[3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]AMINO}NICOTINIC ACID / ニフルム酸 / 阻害剤*YM

ChemComp-BCT:
BICARBONATE ION / 炭酸水素アニオン / pH緩衝剤*YM

由来
  • sus scrofa (ブタ)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / chloride transport / iodide transport / bicarbonate transport

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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