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Structure paper

タイトルSmall-molecule positive allosteric modulation of homomeric kainate receptors GluK1-3: development of screening assays and insight into GluK3 structure.
ジャーナル・号・ページFEBS J, Vol. 291, Issue 7, Page 1506-1529, Year 2024
掲載日2024年2月23日
著者Yasmin Bay / Raminta Venskutonytė / Stine M Frantsen / Thor S Thorsen / Maria Musgaard / Karla Frydenvang / Pierre Francotte / Bernard Pirotte / Philip C Biggin / Anders S Kristensen / Thomas Boesen / Darryl S Pickering / Michael Gajhede / Jette S Kastrup /
PubMed 要旨The kainate receptors GluK1-3 (glutamate receptor ionotropic, kainate receptors 1-3) belong to the family of ionotropic glutamate receptors and are essential for fast excitatory neurotransmission in ...The kainate receptors GluK1-3 (glutamate receptor ionotropic, kainate receptors 1-3) belong to the family of ionotropic glutamate receptors and are essential for fast excitatory neurotransmission in the brain, and are associated with neurological and psychiatric diseases. How these receptors can be modulated by small-molecule agents is not well understood, especially for GluK3. We show that the positive allosteric modulator BPAM344 can be used to establish robust calcium-sensitive fluorescence-based assays to test agonists, antagonists, and positive allosteric modulators of GluK1-3. The half-maximal effective concentration (EC) of BPAM344 for potentiating the response of 100 μm kainate was determined to be 26.3 μm for GluK1, 75.4 μm for GluK2, and 639 μm for GluK3. Domoate was found to be a potent agonist for GluK1 and GluK2, with an EC of 0.77 and 1.33 μm, respectively, upon co-application of 150 μm BPAM344. At GluK3, domoate acts as a very weak agonist or antagonist with a half-maximal inhibitory concentration (IC) of 14.5 μm, in presence of 500 μm BPAM344 and 100 μm kainate for competition binding. Using H523A-mutated GluK3, we determined the first dimeric structure of the ligand-binding domain by X-ray crystallography, allowing location of BPAM344, as well as zinc-, sodium-, and chloride-ion binding sites at the dimer interface. Molecular dynamics simulations support the stability of the ion sites as well as the involvement of Asp761, Asp790, and Glu797 in the binding of zinc ions. Using electron microscopy, we show that, in presence of glutamate and BPAM344, full-length GluK3 adopts a dimer-of-dimers arrangement.
リンクFEBS J / PubMed:38145505
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.7 - 6.61 Å
構造データ

EMDB-15985: Small molecule positive allosteric modulation of homomeric kainate receptors GluK1-3: Development of screening assays and insight into GluK3 structure
手法: EM (単粒子) / 解像度: 6.6 Å

EMDB-15986: Ionotropic glutamate receptor K3 with glutamate and BPAM
手法: EM (単粒子) / 解像度: 6.61 Å

PDB-8bst:
Crystal structure of the kainate receptor GluK3-H523A ligand binding domain in complex with kainate at 2.7A resolution
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.7 Å

PDB-8bsu:
Crystal structure of the kainate receptor GluK3-H523A ligand binding domain in complex with kainate and the positive allosteric modulator BPAM344 at 2.9A resolution
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.9 Å

化合物

ChemComp-ACT:
ACETATE ION

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-CL:
Unknown entry

ChemComp-SO4:
SULFATE ION

ChemComp-PEG:
DI(HYDROXYETHYL)ETHER

ChemComp-KAI:
3-(CARBOXYMETHYL)-4-ISOPROPENYLPROLINE / 神経伝達物質, アゴニスト*YM

ChemComp-GOL:
GLYCEROL

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-2J9:
4-cyclopropyl-7-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide

由来
  • Homo sapiens (ヒト)
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / IONOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR / GLUK3 LIGAND-BINDING DOMAIN / GluK3-M523A-LBD / GluK3-H523A-LBD / positive allosteric modulator / BPAM344

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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