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タイトルCharacterization of the Serpentine Adeno-Associated Virus (SAAV) Capsid Structure: Receptor Interactions and Antigenicity.
ジャーナル・号・ページJ Virol, Vol. 96, Issue 11, Page e0033522, Year 2022
掲載日2022年6月8日
著者Mario Mietzsch / Joshua A Hull / Victoria E Makal / Alberto Jimenez Ybargollin / Jennifer C Yu / Kedrick McKissock / Antonette Bennett / Judit Penzes / Bridget Lins-Austin / Qian Yu / Paul Chipman / Nilakshee Bhattacharya / Duncan Sousa / David Strugatsky / Peter Tijssen / Robert McKenna / Mavis Agbandje-McKenna /
PubMed 要旨Adeno-associated viruses (AAVs) are being developed as clinical gene therapy vectors. One issue undermining their broad use in the clinical setting is the high prevalence of circulating antibodies in ...Adeno-associated viruses (AAVs) are being developed as clinical gene therapy vectors. One issue undermining their broad use in the clinical setting is the high prevalence of circulating antibodies in the general population capable of neutralizing AAV vectors. Hence, there is a need for AAV vectors that can evade the preexisting immune response. One possible source of human naive vectors are AAVs that do not disseminate in the primate population, and one such example is serpentine AAV (SAAV). This study characterizes the structural and biophysical properties of the SAAV capsid and its receptor interactions and antigenicity. Single particle cryo-electron microscopy (cryo-EM) and thermal stability studies were conducted to characterize the SAAV capsid structure at pH 7.4, 6.0, 5.5, and 4.0, conditions experienced during cellular trafficking. Cell binding assays using Chinese hamster ovary (CHO) cell lines identified terminal sialic acid as the primary attachment receptor for SAAV similar to AAV1, 4, 5, and 6. The binding site of sialic acid to the SAAV capsid was mapped near the 2-fold axis toward the 2/5-fold wall, in a different location than AAV1, 4, 5, and 6. Towards determining the SAAV capsid antigenicity native immunodot blots showed that SAAV evades AAV serotype-specific mouse monoclonal antibodies. However, despite its reptilian origin, it was recognized by ~25% of 50 human sera tested, likely due to the presence of cross-reactive antibodies. These findings will inform future gene delivery applications using SAAV-based vectors and further aid the structural characterization and annotation of the repertoire of available AAV capsids. AAVs are widely studied therapeutic gene delivery vectors. However, preexisting antibodies and their detrimental effect on therapeutic efficacy are a primary challenge encountered during clinical trials. In order to circumvent preexisting neutralizing antibodies targeting mammalian AAV capsids, serpentine AAV (SAAV) was evaluated as a potential alternative to existing mammalian therapeutic vectors. The SAAV capsid was found to be thermostable at a wide range of environmental pH conditions, and its structure showed conservation of the core capsid topology but displays high structural variability on the surface. At the same time, it binds to a common receptor, sialic acid, that is also utilized by other AAVs already being utilized in gene therapy trials. Contrary to the initial hypothesis, SAAV capsids were recognized by one in four human sera tested, pointing to conserved amino acids around the 5-fold region as epitopes for cross-reacting antibodies.
リンクJ Virol / PubMed:35532224 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.14 - 3.5 Å
構造データ

26390

7u94

EMDB-26390, PDB-7u94:
SAAV pH 7.4 capsid structure
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.25 Å

26391

7u95

EMDB-26391, PDB-7u95:
SAAV pH 6.0 capsid structure
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.73 Å

26392

7u96

EMDB-26392, PDB-7u96:
SAAV pH 5.5 capsid structure
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.14 Å

26393

7u97

EMDB-26393, PDB-7u97:
SAAV pH 4.0 capsid structure
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.66 Å

EMDB-26394: The SAAV capsid in complex with 3'SLN
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

EMDB-26395: The SAAV capsid in complex with 6'SLN
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

由来
  • snake adeno-associated virus (アデノ随伴ウイルス)
キーワードVIRUS LIKE PARTICLE (ウイルス様粒子) / Capsid (カプシド) / AAV / gene therapy (遺伝子治療) / receptor (受容体) / endosomal trafficking / antigenicity (免疫原性)

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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