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タイトルStructural insights into multiplexed pharmacological actions of tirzepatide and peptide 20 at the GIP, GLP-1 or glucagon receptors.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 13, Issue 1, Page 1057, Year 2022
掲載日2022年2月25日
著者Fenghui Zhao / Qingtong Zhou / Zhaotong Cong / Kaini Hang / Xinyu Zou / Chao Zhang / Yan Chen / Antao Dai / Anyi Liang / Qianqian Ming / Mu Wang / Li-Nan Chen / Peiyu Xu / Rulve Chang / Wenbo Feng / Tian Xia / Yan Zhang / Beili Wu / Dehua Yang / Lihua Zhao / H Eric Xu / Ming-Wei Wang /
PubMed 要旨Glucose homeostasis, regulated by glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucagon (GCG) is critical to human health. Several multi-targeting agonists ...Glucose homeostasis, regulated by glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucagon (GCG) is critical to human health. Several multi-targeting agonists at GIPR, GLP-1R or GCGR, developed to maximize metabolic benefits with reduced side-effects, are in clinical trials to treat type 2 diabetes and obesity. To elucidate the molecular mechanisms by which tirzepatide, a GIPR/GLP-1R dual agonist, and peptide 20, a GIPR/GLP-1R/GCGR triagonist, manifest their multiplexed pharmacological actions over monoagonists such as semaglutide, we determine cryo-electron microscopy structures of tirzepatide-bound GIPR and GLP-1R as well as peptide 20-bound GIPR, GLP-1R and GCGR. The structures reveal both common and unique features for the dual and triple agonism by illustrating key interactions of clinical relevance at the near-atomic level. Retention of glucagon function is required to achieve such an advantage over GLP-1 monotherapy. Our findings provide valuable insights into the structural basis of functional versatility of tirzepatide and peptide 20.
リンクNat Commun / PubMed:35217653 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.0 - 3.5 Å
構造データ

31603

7fim

EMDB-31603, PDB-7fim:
Cryo-EM structure of the tirzepatide (LY3298176)-bound human GLP-1R-Gs complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

31604

7fin

EMDB-31604, PDB-7fin:
Cryo-EM structure of the GIPR/GLP-1R/GCGR triagonist peptide 20-bound human GIPR-Gs complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

31606

7fiy

EMDB-31606, PDB-7fiy:
Cryo-EM structure of the tirzepatide-bound human GIPR-Gs complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

31676

7v35

EMDB-31676, PDB-7v35:
Cryo-EM structure of the GIPR/GLP-1R/GCGR triagonist peptide 20-bound human GCGR-Gs complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

31836

7vab

EMDB-31836, PDB-7vab:
Cryo-EM structure of the non-acylated tirzepatide (LY3298176)-bound human GIPR-Gs complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

31879

7vbh

EMDB-31879, PDB-7vbh:
Cryo-EM structure of the GIPR/GLP-1R/GCGR triagonist peptide 20-bound human GLP-1R-Gs complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

31880

7vbi

EMDB-31880, PDB-7vbi:
Cryo-EM structure of the non-acylated tirzepatide (LY3298176)-bound human GLP-1R-Gs complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

化合物

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-GGL:
GAMMA-L-GLUTAMIC ACID / グルタミン酸

ChemComp-D6M:
N-hexadecanoyl-L-glutamic acid / N-ヘキサデカノイル-L-グルタミン酸

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • synthetic construct (人工物)
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
  • bos taurus (ウシ)
  • escherichia coli (大腸菌)
キーワードSTRUCTURAL PROTEIN / Cryo-electron microscopy; G protein-coupled receptor; ligand recognition; receptor activation; unimolecular agonist

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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