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タイトルStructural basis of sphingosine-1-phosphate receptor 1 activation and biased agonism.
ジャーナル・号・ページNat Chem Biol, Vol. 18, Issue 3, Page 281-288, Year 2022
掲載日2021年12月22日
著者Zhenmei Xu / Tatsuya Ikuta / Kouki Kawakami / Ryoji Kise / Yu Qian / Ruixue Xia / Ming-Xia Sun / Anqi Zhang / Changyou Guo / Xue-Hui Cai / Zhiwei Huang / Asuka Inoue / Yuanzheng He /
PubMed 要旨Sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) is a master regulator of lymphocyte egress from the lymph node and an established drug target for multiple sclerosis (MS). Mechanistically, therapeutic ...Sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) is a master regulator of lymphocyte egress from the lymph node and an established drug target for multiple sclerosis (MS). Mechanistically, therapeutic S1PR1 modulators activate the receptor yet induce sustained internalization through a potent association with β-arrestin. However, a structural basis of biased agonism remains elusive. Here, we report the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of G-bound S1PR1 in complex with S1P, fingolimod-phosphate (FTY720-P) and siponimod (BAF312). In combination with functional assays and molecular dynamics (MD) studies, we reveal that the β-arrestin-biased ligands direct a distinct activation path in S1PR1 through the extensive interplay between the PIF and the NPxxY motifs. Specifically, the intermediate flipping of W269 and the retained interaction between F265 and N307 are the key features of the β-arrestin bias. We further identify ligand-receptor interactions accounting for the S1PR subtype specificity of BAF312. These structural insights provide a rational basis for designing novel signaling-biased S1PR modulators.
リンクNat Chem Biol / PubMed:34937912
手法EM (単粒子)
解像度2.86 - 3.4 Å
構造データ

31225

7eo2

EMDB-31225, PDB-7eo2:
Cryo-EM of Sphingosine 1-phosphate receptor 1 / Gi complex bound to FTY720p
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.89 Å

31226

7eo4

EMDB-31226, PDB-7eo4:
Cryo-EM of Sphingosine 1-phosphate receptor 1 / Gi complex bound to BAF312
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.86 Å

32461

7wf7

EMDB-32461, PDB-7wf7:
Cryo-EM of Sphingosine 1-phosphate receptor 1 / Gi complex bound to S1P
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

化合物

ChemComp-J89:
(2~{S})-2-azanyl-4-(4-octylphenyl)-2-[[oxidanyl-bis(oxidanylidene)-$l^{6}-phosphanyl]oxymethyl]butan-1-ol / (S)-FTY-720-P

ChemComp-J8C:
1-[[4-[(~{E})-~{N}-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-~{C}-methyl-carbonimidoyl]-2-ethyl-phenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid

ChemComp-S1P:
(2S,3R,4E)-2-amino-3-hydroxyoctadec-4-en-1-yl dihydrogen phosphate / りん酸(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オクタデセニル

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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