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Open data
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Basic information
Entry | Database: PDB / ID: 7si0 | ||||||
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Title | IgE-Fc in complex with 813 | ||||||
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Function / homology | ![]() IgE B cell receptor complex / adaptive immune memory response / primary adaptive immune response / ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Similarity search - Function | ||||||
Biological species | ![]() ![]() | ||||||
Method | ![]() ![]() ![]() | ||||||
![]() | Pennington, L.F. / Jardetzky, T.J. / Kleinboelting, S. | ||||||
Funding support | ![]()
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![]() | ![]() Title: Directed evolution of and structural insights into antibody-mediated disruption of a stable receptor-ligand complex. Authors: Luke F Pennington / Pascal Gasser / Silke Kleinboelting / Chensong Zhang / Georgios Skiniotis / Alexander Eggel / Theodore S Jardetzky / ![]() ![]() Abstract: Antibody drugs exert therapeutic effects via a range of mechanisms, including competitive inhibition, allosteric modulation, and immune effector mechanisms. Facilitated dissociation is an additional ...Antibody drugs exert therapeutic effects via a range of mechanisms, including competitive inhibition, allosteric modulation, and immune effector mechanisms. Facilitated dissociation is an additional mechanism where antibody-mediated "disruption" of stable high-affinity macromolecular complexes can potentially enhance therapeutic efficacy. However, this mechanism is not well understood or utilized therapeutically. Here, we investigate and engineer the weak disruptive activity of an existing therapeutic antibody, omalizumab, which targets IgE antibodies to block the allergic response. We develop a yeast display approach to select for and engineer antibody disruptive efficiency and generate potent omalizumab variants that dissociate receptor-bound IgE. We determine a low resolution cryo-EM structure of a transient disruption intermediate containing the IgE-Fc, its partially dissociated receptor and an antibody inhibitor. Our results provide a conceptual framework for engineering disruptive inhibitors for other targets, insights into the failure in clinical trials of the previous high affinity omalizumab HAE variant and anti-IgE antibodies that safely and rapidly disarm allergic effector cells. | ||||||
History |
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Structure visualization
Structure viewer | Molecule: ![]() ![]() |
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Downloads & links
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Download
PDBx/mmCIF format | ![]() | 717.1 KB | Display | ![]() |
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PDB format | ![]() | 594 KB | Display | ![]() |
PDBx/mmJSON format | ![]() | Tree view | ![]() | |
Others | ![]() |
-Validation report
Arichive directory | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
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-Related structure data
Related structure data | ![]() 7shtC ![]() 7shuC ![]() 7shyC ![]() 7shzC ![]() 5hysS C: citing same article ( S: Starting model for refinement |
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Similar structure data |
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Links
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Assembly
Deposited unit | ![]()
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1 | ![]()
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2 | ![]()
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Unit cell |
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Components
-Protein , 1 types, 4 molecules BGHA
#1: Protein | Mass: 27550.873 Da / Num. of mol.: 4 / Fragment: C3-4 Source method: isolated from a genetically manipulated source Source: (gene. exp.) ![]() ![]() ![]() ![]() |
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-Antibody , 2 types, 8 molecules IECKJFDL
#2: Antibody | Mass: 13463.805 Da / Num. of mol.: 4 Source method: isolated from a genetically manipulated source Source: (gene. exp.) ![]() ![]() ![]() ![]() #3: Antibody | Mass: 14589.740 Da / Num. of mol.: 4 Source method: isolated from a genetically manipulated source Source: (gene. exp.) ![]() ![]() ![]() ![]() |
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-Sugars , 3 types, 6 molecules
#4: Polysaccharide | ![]() Source method: isolated from a genetically manipulated source #5: Polysaccharide | ![]() Source method: isolated from a genetically manipulated source #6: Polysaccharide | alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2- ...alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose | ![]() Source method: isolated from a genetically manipulated source |
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-Non-polymers , 2 types, 15 molecules ![](data/chem/img/NA.gif)
![](data/chem/img/HOH.gif)
![](data/chem/img/HOH.gif)
#7: Chemical | #8: Water | ChemComp-HOH / | ![]() |
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-Details
Has ligand of interest | N |
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-Experimental details
-Experiment
Experiment | Method: ![]() |
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Sample preparation
Crystal | Density Matthews: 2.61 Å3/Da / Density % sol: 52.79 % |
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Crystal grow![]() | Temperature: 293 K / Method: vapor diffusion, hanging drop / Details: 0.1 M CAPS pH 10.5, 40%(v/v) MPD |
-Data collection
Diffraction | Mean temperature: 100 K / Serial crystal experiment: N |
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Diffraction source | Source: ![]() ![]() ![]() |
Detector | Type: DECTRIS EIGER X 16M / Detector: PIXEL / Date: Jul 13, 2018 |
Radiation | Protocol: SINGLE WAVELENGTH / Monochromatic (M) / Laue (L): M / Scattering type: x-ray |
Radiation wavelength | Wavelength![]() |
Reflection | Resolution: 3→39.59 Å / Num. obs: 47037 / % possible obs: 99.56 % / Redundancy: 6.8 % / CC1/2: 0.996 / Net I/σ(I): 11.4 |
Reflection shell | Resolution: 3→3.107 Å / Num. unique obs: 4623 / CC1/2: 0.671 |
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Processing
Software |
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Refinement | Method to determine structure![]() ![]() Starting model: 5hys Resolution: 3→39.59 Å / SU ML: 0.38 / Cross valid method: THROUGHOUT / σ(F): 1.34 / Phase error: 26.68 / Stereochemistry target values: ML
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Solvent computation | Shrinkage radii: 0.9 Å / VDW probe radii: 1.11 Å / Solvent model: FLAT BULK SOLVENT MODEL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Displacement parameters | Biso max: 177.01 Å2 / Biso mean: 65.0739 Å2 / Biso min: 28.18 Å2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Refinement step | Cycle: final / Resolution: 3→39.59 Å
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Refine LS restraints |
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LS refinement shell | Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0
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Refinement TLS params. | Method: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION
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Refinement TLS group |
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