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- PDB-6x3c: Crystal structure of streptogramin A acetyltransferase VatA from ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6x3c
タイトルCrystal structure of streptogramin A acetyltransferase VatA from Staphylococcus aureus in complex with streptogramin analog F1037 (47)
要素Virginiamycin A acetyltransferase
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / Acetyltransferase
機能・相同性
機能・相同性情報


acyltransferase activity / 転移酵素; アシル基を移すもの; アミノアシル基以外のアシル基を移すもの / response to antibiotic
類似検索 - 分子機能
Hexapeptide transferase, conserved site / Hexapeptide-repeat containing-transferases signature. / Hexapeptide repeat / Bacterial transferase hexapeptide (six repeats) / Trimeric LpxA-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-O7S / リン酸塩 / Chem-SXA / Virginiamycin A acetyltransferase
類似検索 - 構成要素
生物種Staphylococcus aureus (黄色ブドウ球菌)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3.05 Å
データ登録者Chaires, H.A. / Fraser, J.S.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM128656 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2020
タイトル: Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance.
著者: Qi Li / Jenna Pellegrino / D John Lee / Arthur A Tran / Hector A Chaires / Ruoxi Wang / Jesslyn E Park / Kaijie Ji / David Chow / Na Zhang / Axel F Brilot / Justin T Biel / Gydo van Zundert / ...著者: Qi Li / Jenna Pellegrino / D John Lee / Arthur A Tran / Hector A Chaires / Ruoxi Wang / Jesslyn E Park / Kaijie Ji / David Chow / Na Zhang / Axel F Brilot / Justin T Biel / Gydo van Zundert / Kenneth Borrelli / Dean Shinabarger / Cindy Wolfe / Beverly Murray / Matthew P Jacobson / Estelle Mühle / Olivier Chesneau / James S Fraser / Ian B Seiple /
要旨: Natural products serve as chemical blueprints for most antibiotics in clinical use. The evolutionary process by which these molecules arise is inherently accompanied by the co-evolution of resistance ...Natural products serve as chemical blueprints for most antibiotics in clinical use. The evolutionary process by which these molecules arise is inherently accompanied by the co-evolution of resistance mechanisms that shorten the clinical lifetime of any given class of antibiotics. Virginiamycin acetyltransferase (Vat) enzymes are resistance proteins that provide protection against streptogramins, potent antibiotics against Gram-positive bacteria that inhibit the bacterial ribosome. Owing to the challenge of selectively modifying the chemically complex, 23-membered macrocyclic scaffold of group A streptogramins, analogues that overcome the resistance conferred by Vat enzymes have not been previously developed. Here we report the design, synthesis, and antibacterial evaluation of group A streptogramin antibiotics with extensive structural variability. Using cryo-electron microscopy and forcefield-based refinement, we characterize the binding of eight analogues to the bacterial ribosome at high resolution, revealing binding interactions that extend into the peptidyl tRNA-binding site and towards synergistic binders that occupy the nascent peptide exit tunnel. One of these analogues has excellent activity against several streptogramin-resistant strains of Staphylococcus aureus, exhibits decreased rates of acetylation in vitro, and is effective at lowering bacterial load in a mouse model of infection. Our results demonstrate that the combination of rational design and modular chemical synthesis can revitalize classes of antibiotics that are limited by naturally arising resistance mechanisms.
履歴
登録2020年5月21日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02020年11月18日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年10月18日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Virginiamycin A acetyltransferase
B: Virginiamycin A acetyltransferase
C: Virginiamycin A acetyltransferase
D: Virginiamycin A acetyltransferase
E: Virginiamycin A acetyltransferase
F: Virginiamycin A acetyltransferase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)149,15644
ポリマ－141,4336
非ポリマー7,72338
水79344
1
A: Virginiamycin A acetyltransferase
E: Virginiamycin A acetyltransferase
F: Virginiamycin A acetyltransferase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)74,51822
ポリマ－70,7163
非ポリマー3,80119
水543
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area11400 Å2
ΔGint-139 kcal/mol
Surface area25730 Å2
手法PISA
2
B: Virginiamycin A acetyltransferase
C: Virginiamycin A acetyltransferase
D: Virginiamycin A acetyltransferase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)74,63922
ポリマ－70,7163
非ポリマー3,92219
水543
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area11140 Å2
ΔGint-141 kcal/mol
Surface area25880 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)105.540, 105.620, 178.200
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121
Space group name HallP2ac2ab
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x+1/2,-y+1/2,-z
#3: -x,y+1/2,-z+1/2
#4: -x+1/2,-y,z+1/2

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要素

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タンパク質 , 1種, 6分子 ABCDEF

#1: タンパク質
Virginiamycin A acetyltransferase


分子量: 23572.156 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Staphylococcus aureus (黄色ブドウ球菌)
遺伝子: vat / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: P26839, 転移酵素; アシル基を移すもの; アミノアシル基以外のアシル基を移すもの

-
非ポリマー , 7種, 82分子

#2: 化合物
ChemComp-SXA / THIOACETIC ACID S-{2-[3-(2-HYDROXY-3,3-DIMETHYL-4-PHOSPHONOOXY-BUTYRYLAMINO)-PROPIONYLAMINO]-ETHYL} ESTER


分子量: 400.385 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C13H25N2O8PS
#3: 化合物
ChemComp-O7S / (3R,4R,5E,10E,12E,14S,16R,26aR)-16-fluoro-14-hydroxy-12-methyl-3-(propan-2-yl)-4-(prop-2-en-1-yl)-3,4,8,9,14,15,16,17,24,25,26,26a-dodecahydro-1H,7H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosine-1,7,22-trione


分子量: 557.654 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C30H40FN3O6 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-PO4 / PHOSPHATE ION / ホスファ-ト / リン酸塩


分子量: 94.971 Da / 分子数: 14 / 由来タイプ: 合成 / 式: PO4
#5: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン / 硫酸塩


分子量: 96.063 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#6: 化合物
ChemComp-CL / CHLORIDE ION / クロリド / 塩化物


分子量: 35.453 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: Cl
#7: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#8: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 44 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.31 Å3/Da / 溶媒含有率: 62.82 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 0.2 M (NH4)2SO4, 0.1 M phosphate-citrate pH 4.2, 20 %v/v PEG 300; 10 % glycerol

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データ収集

回折平均測定温度: 92 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 8.3.1 / 波長: 1.11583 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年8月30日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.11583 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3.05→89.138 Å / Num. obs: 38654 / % possible obs: 99.92 % / 冗長度: 13.2 % / Biso Wilson estimate: 65.64 Å2 / CC1/2: 0.989 / CC star: 0.997 / Rrim(I) all: 0.3773 / Net I/σ(I): 6.67
反射 シェル解像度: 3.05→3.159 Å / 冗長度: 12.8 % / Num. unique obs: 3766 / CC1/2: 0.575 / CC star: 0.855 / % possible all: 99.92

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.17.1_3660精密化
PHENIX1.17.1_3660位相決定
xia2データ削減
xia2データスケーリング
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4HUR

4hur


解像度: 3.05→89.138 Å / 交差検証法: FREE R-VALUE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2662 --
Rwork0.2335 --
obs-38637 99.92 %
原子変位パラメータBiso mean: 64.13 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3.05→89.138 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数10207 0 98 44 10349
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.009110537
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.102314276
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.06521501
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00711794
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d14.67396060

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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