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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8fis | |||||||||
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タイトル | Structure of Bispecific CAP256V2LS-J3 Fab in complex with BG505 DS-SOSIP.664 | |||||||||
要素 |
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キーワード | VIRAL PROTEIN (ウイルスタンパク質) / CD4 / HIV-1 / SOSIP / Vaccine (ワクチン) / IMMUNE SYSTEM (免疫系) / llama (リャマ) / V2 apex / therapeutic (治療) / CAP256 / VRC26.25 | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 positive regulation of plasma membrane raft polarization / positive regulation of receptor clustering / positive regulation of establishment of T cell polarity / host cell endosome membrane / clathrin-dependent endocytosis of virus by host cell / viral protein processing / fusion of virus membrane with host plasma membrane / virus-mediated perturbation of host defense response / fusion of virus membrane with host endosome membrane / エンベロープ (ウイルス) ...positive regulation of plasma membrane raft polarization / positive regulation of receptor clustering / positive regulation of establishment of T cell polarity / host cell endosome membrane / clathrin-dependent endocytosis of virus by host cell / viral protein processing / fusion of virus membrane with host plasma membrane / virus-mediated perturbation of host defense response / fusion of virus membrane with host endosome membrane / エンベロープ (ウイルス) / virion attachment to host cell / host cell plasma membrane / virion membrane / structural molecule activity / identical protein binding / 細胞膜 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス) Lama glama (ラマ) Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.18 Å | |||||||||
データ登録者 | Gorman, J. / Kwong, P.D. | |||||||||
資金援助 | 米国, 2件
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引用 | ジャーナル: MAbs / 年: 2023 タイトル: Bispecific antibody CAP256.J3LS targets V2-apex and CD4-binding sites with high breadth and potency. 著者: Baoshan Zhang / Jason Gorman / Young D Kwon / Amarendra Pegu / Cara W Chao / Tracy Liu / Mangaiarkarasi Asokan / Michael F Bender / Tatsiana Bylund / Leland Damron / Deepika Gollapudi / Paula ...著者: Baoshan Zhang / Jason Gorman / Young D Kwon / Amarendra Pegu / Cara W Chao / Tracy Liu / Mangaiarkarasi Asokan / Michael F Bender / Tatsiana Bylund / Leland Damron / Deepika Gollapudi / Paula Lei / Yile Li / Cuiping Liu / Mark K Louder / Krisha McKee / Adam S Olia / Reda Rawi / Arne Schön / Shuishu Wang / Eun Sung Yang / Yongping Yang / Kevin Carlton / Nicole A Doria-Rose / Lawrence Shapiro / Michael S Seaman / John R Mascola / Peter D Kwong / 要旨: Antibody CAP256-VRC26.25 targets the second hypervariable region (V2) at the apex of the HIV envelope (Env) trimer with extraordinary neutralization potency, although less than optimal breadth. To ...Antibody CAP256-VRC26.25 targets the second hypervariable region (V2) at the apex of the HIV envelope (Env) trimer with extraordinary neutralization potency, although less than optimal breadth. To improve breadth, we linked the light chain of CAP256V2LS, an optimized version of CAP256-VRC26.25 currently under clinical evaluation, to the llama nanobody J3, which has broad CD4-binding site-directed neutralization. The J3-linked bispecific antibody exhibited improved breadth and potency over both J3 and CAP256V2LS, indicative of synergistic neutralization. The cryo-EM structure of the bispecific antibody in complex with a prefusion-closed Env trimer revealed simultaneous binding of J3 and CAP256V2LS. We further optimized the pharmacokinetics of the bispecific antibody by reducing the net positive charge of J3. The optimized bispecific antibody, which we named CAP256.J3LS, had a half-life similar to CAP256V2LS in human FcRn knock-in mice and exhibited suitable auto-reactivity, manufacturability, and biophysical risk. CAP256.J3LS neutralized over 97% of a multiclade 208-strain panel (geometric mean concentration for 80% inhibition (IC) 0.079 μg/ml) and 100% of a 100-virus clade C panel (geometric mean IC of 0.05 μg/ml), suggesting its anti-HIV utility especially in regions where clade C dominates. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8fis.cif.gz | 511.6 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8fis.ent.gz | 425.7 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8fis.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/fi/8fis ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/fi/8fis | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
関連構造データ | 29209MC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-Envelope glycoprotein ... , 2種, 6分子 ABECFG
#1: タンパク質 | 分子量: 17146.482 Da / 分子数: 3 / 断片: UNP residues 509-661 / 由来タイプ: 組換発現 由来: (組換発現) Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス) 遺伝子: env / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q2N0S6 #2: タンパク質 | 分子量: 54086.324 Da / 分子数: 3 / 断片: UNP residues 30-510 / 由来タイプ: 組換発現 由来: (組換発現) Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス) 遺伝子: env / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q2N0S6 |
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-タンパク質 , 2種, 4分子 JILH
#3: タンパク質 | 分子量: 37355.211 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Lama glama (ラマ) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) #4: タンパク質 | | 分子量: 26863.039 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) |
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-糖 , 6種, 66分子
#5: 多糖 | beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta- ...beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose #6: 多糖 | 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose #7: 多糖 | #8: 多糖 | #9: 多糖 | alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2- ...alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose #10: 糖 | ChemComp-NAG / |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | N |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: CAP256V2LS-J3-3 Fab in complex with BG505 DS-SOSIP.664 タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#4 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 実験値: NO |
由来(天然) | 生物種: Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 7.4 / 詳細: PBS |
試料 | 濃度: 2 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
試料支持 | グリッドのタイプ: C-flat-1.2/1.3 |
急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 90 % / 凍結前の試料温度: 293 K |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス(公称値): 2500 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm / C2レンズ絞り径: 70 µm |
撮影 | 平均露光時間: 2 sec. / 電子線照射量: 51.19 e/Å2 / 検出モード: COUNTING / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 |
-解析
ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.20_4459: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||
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EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.18 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 118472 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL | ||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | PDB-ID: 6NNF | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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