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タイトルDe novo macrocyclic peptides for inhibiting, stabilizing, and probing the function of the retromer endosomal trafficking complex.
ジャーナル・号・ページSci Adv, Vol. 7, Issue 49, Page eabg4007, Year 2021
掲載日2021年12月3日
著者Kai-En Chen / Qian Guo / Timothy A Hill / Yi Cui / Amy K Kendall / Zhe Yang / Ryan J Hall / Michael D Healy / Joanna Sacharz / Suzanne J Norwood / Sachini Fonseka / Boyang Xie / Robert C Reid / Natalya Leneva / Robert G Parton / Rajesh Ghai / David A Stroud / David P Fairlie / Hiroaki Suga / Lauren P Jackson / Rohan D Teasdale / Toby Passioura / Brett M Collins /
PubMed 要旨The retromer complex (Vps35-Vps26-Vps29) is essential for endosomal membrane trafficking and signaling. Mutation of the retromer subunit Vps35 causes late-onset Parkinson’s disease, while viral and ...The retromer complex (Vps35-Vps26-Vps29) is essential for endosomal membrane trafficking and signaling. Mutation of the retromer subunit Vps35 causes late-onset Parkinson’s disease, while viral and bacterial pathogens can hijack the complex during cellular infection. To modulate and probe its function, we have created a novel series of macrocyclic peptides that bind retromer with high affinity and specificity. Crystal structures show that most of the cyclic peptides bind to Vps29 via a Pro-Leu–containing sequence, structurally mimicking known interactors such as TBC1D5 and blocking their interaction with retromer in vitro and in cells. By contrast, macrocyclic peptide RT-L4 binds retromer at the Vps35-Vps26 interface and is a more effective molecular chaperone than reported small molecules, suggesting a new therapeutic avenue for targeting retromer. Last, tagged peptides can be used to probe the cellular localization of retromer and its functional interactions in cells, providing novel tools for studying retromer function.
リンクSci Adv / PubMed:34851660 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度1.58 - 5.9 Å
構造データ

EMDB-24963:
Mouse retromer (VPS26/VPS35/VPS29) heterotrimer in the presence of cyclic peptide RTL4
手法: EM (単粒子) / 解像度: 5.9 Å

EMDB-24964:
Mouse retromer (VPS26/VPS35/VPS29) heterotrimer
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.9 Å

PDB-6xs5:
Crystal structure of human Vps29 complexed with RaPID-derived cyclic peptide RT-D1
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.01 Å

PDB-6xs7:
Crystal structure of human Vps29 complexed with RaPID-derived cyclic peptide RT-D2
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.58 Å

PDB-6xs8:
Crystal structure of Chaetomium thermophilum Vps29 complexed with RaPID-derived cyclic peptide RT-D3
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.95009854987 Å

PDB-6xs9:
Crystal structure of human Vps29 complexed with RaPID-derived cyclic peptide RT-L1
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.69 Å

PDB-6xsa:
Crystal structure of human Vps29 complexed with RaPID-derived cyclic peptide RT-L2
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.83 Å

化合物

ChemComp-GOL:
GLYCEROL / グリセロ-ル / グリセリン

ChemComp-FMT:
FORMIC ACID / ギ酸 / ギ酸

ChemComp-HOH:
WATER /

ChemComp-MLI:
MALONATE ION / マロナ-ト / マロン酸

ChemComp-O4B:
1,4,7,10,13,16-HEXAOXACYCLOOCTADECANE / 18-クラウン-6 / 18-クラウン-6

ChemComp-SO4:
SULFATE ION / 硫酸ジアニオン / 硫酸塩

由来
  • Mus musculus (ハツカネズミ)
  • homo sapiens (ヒト)
  • synthetic construct (人工物)
  • chaetomium thermophilum (菌類)
キーワードPROTEIN TRANSPORT/INHIBITOR / Vps29 / Retromer (レトロマー) / Endosome (エンドソーム) / Protein transport / cyclic peptide (環状ペプチド) / inhibitor (酵素阻害剤) / PROTEIN TRANSPORT-INHIBITOR complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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