このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2006年3月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
「今月の分子」一覧に戻る / この記事のRCSBオリジナルサイト(英語)を見る
:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
組織因子の細胞外部分(PDB:2hft)

血液は体内で欠かすことのできない様々な仕事をしている。酸素や栄養分を輸送し、感染から細胞を守り、身体のあちこちにホルモンなどの伝言を運んでいる。ところが血液は圧力をかけて押し出されている液体なので、漏れ出さないよう保護しなくてはいけない。幸いにして、血液循環機構が壊れるとすぐに止める修復機構が血液に組み込まれている。この修復は手を切った時にいつも目にしているものである。血液が密集してドロドロした凝血塊(血の塊)ができ、それがやがて乾いてかさぶたとなる。これが切った部分が治るまで覆って守ってくれる。

固まる? 固まらない?

血液凝固は用心が必要な仕事である。凝血塊の構成要素は全ていつでも用意できていて、損傷が起きたらすぐにかけつけられるようになっていなければならない。ところがこの仕事は注意深く、正確に必要な時に限って行われなければならない。もし凝血塊が間違った場所にできると、正常な血流を邪魔してしまい、心臓発作や脳卒中を引き起こすかもしれない。組織因子(tissue factor)は正しいタイミングで凝血塊の形成を誘発する分子の一つである。

内側のものが外側のものと出会う

身体は損傷の発生を検知するのに極めて単純な方法を使っている。血管の周りにある細胞は表面に組織因子を持っているが、血管の内側を覆っている細胞は組織因子を持っていない。ほとんどの場合血液は血管を通って滑らかに流れ、組織因子と出会うことはない。ところが、切り傷を作ると血液が血管の外へ流れ出して来るべきではないところにやってくる。そこで血液は組織因子と出会い、出て行こうとする血液を凝固させる一連の過程を開始する。

組織因子を見る

組織因子はソーセージのような形をしたタンパク質で、細胞の表面につなぎ止められている。PDBエントリー 2hft1boy は組織因子の細胞外部分だけを示している(図はPDBエントリー 2hft のもの)。タンパク質全体としては、これ以外に細胞貫通部分と小さな細胞内部分もあるが、血液凝固機械と相互作用するのは細胞外部分である。ところが、細胞内部分も細胞信号伝達において独自の役割を果たしている。これは傷を治し新しい血管を作るための細胞移動を制御するのに重要であると考えられている。

血栓形成過程

左:組織因子と第VII因子(PDB:1dan) 右:第X因子(PDB:1xka、1IOD)

組織因子は凝血塊の形成を誘発する一連の相互作用を開始する。まず最初の段階で、血液中に見られる第VII因子(factor VII)が組織因子に結合する( 上図左、PDBエントリー 1dan )。そうすると千倍近く活性が上昇する。次に特徴的な切断を第X因子(factor X、PDBエントリー 1xka1iod )に対して行い、活性型へと変換する。そして因子Xは トロンビン (thrombin)を活性化し、これが凝血塊の繊維状構造を形成するフィブリン(fibrin)を作り出す。この一連の過程がとる方策は、少しの組織因子と因子VIIが因子Xの複製をたくさん作り、更に多くのトロンビンを作ることができる。そして最終的にはもっと多くのフィブリンが作り出される。

構造をみる

組織因子と第VII因子(PDB:1dan) 青が組織因子、赤が第VII因子、底部にはカルシウムイオン(黄)を捕獲する修飾グルタミン酸(CGU、濃赤)が、上部には凝血阻害剤(緑)が見える。

PDBエントリー 1dan で見たように、第VII因子は組織因子を取り囲んで分子の全長にわたって接触する。第VII因子は柔軟な結合部でつながれた4つのドメインで構成されている。底部にあるのがGLAドメインで、修飾された9つのグルタミン酸を持っている。これらは、PDB構造ファイルでは "CGU" と名付けられた、カルシウムイオンを捕獲する追加のカルボキシル基を持ったアミノ酸である。イオンが膜表面と相互作用し、第VII因子が組織因子を見つけ出すのを助けている。第VII因子の一番上にあるドメインは、第X因子に切れ込みを入れるタンパク質切断酵素である。このドメインは トリプシン (trypsin)や トロンビン など他のセリンプロテアーゼ(serine protease)と非常に似ているように見える。中央には組織因子の認識を補佐する小さな2つのドメインがある。緑色で示した小さな分子は活性部位を阻害し、血液凝固を止める抗凝血薬(anticoagulant)として働く阻害剤である。

なお、遺伝的視点から見た組織因子に関する追加情報を、欧州バイオインフォマティクス研究所(EBI)の「 今月のタンパク質 」で提供している。また、2006/03/03 にPDBでキーワード検索を行って決定した「tissue factor」に関係するPDBエントリーの一覧をこちらのリストで見ることができる。

2006/03/03 キーワード検索による関連PDBエントリー一覧
このリストを閉じるには右上の×をクリックして下さい
PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1a21 Hinge bending within the cytokine receptor superfamily revealed by the 2.4 A crystal structure of the extracellular domain of rabbit tissue factor. Muller, Y.A., Kelley, R.F., de Vos, A.M. 1998 Protein Sci. 7 1106 9605315
1adz The second Kunitz domain of human tissue factor pathway inhibitor: cloning, structure determination and interaction with factor Xa. Burgering, M.J., Orbons, L.P., van der Doelen, A., Mulders, J., Theunissen, H.J., Grootenhuis, P.D., Bode, W., Huber, R., Stubbs, M.T. 1997 J.Mol.Biol. 269 395 9199408
1tfx
1ahw The mechanism of an inhibitory antibody on TF-initiated blood coagulation revealed by the crystal structures of human tissue factor, Fab 5G9 and TF.G9 complex. Huang, M., Syed, R., Stura, E.A., Stone, M.J., Stefanko, R.S., Ruf, W., Edgington, T.S., Wilson, I.A. 1998 J.Mol.Biol. 275 873 9480775
1fgn
1tfh
1bf9 Solution structure of the N-terminal EGF-like domain from human factor VII. Muranyi, A., Finn, B.E., Gippert, G.P., Forsen, S., Stenflo, J., Drakenberg, T. 1998 Biochemistry 37 10605 9692950
1boy Crystal structure of the extracellular region of human tissue factor. Harlos, K., Martin, D.M., O'Brien, D.P., Jones, E.Y., Stuart, D.I., Polikarpov, I., Miller, A., Tuddenham, E.G., Boys, C.W. 1994 Nature 370 662 8065454
1cvw Crystal structure of active site-inhibited human coagulation factor VIIa (des-Gla). Kemball-Cook, G., Johnson, D.J., Tuddenham, E.G., Harlos, K. 1999 J.Struct.Biol. 127 213 10544046
1dan The crystal structure of the complex of blood coagulation factor VIIa with soluble tissue factor. Banner, D.W., D'Arcy, A., Chene, C., Winkler, F.K., Guha, A., Konigsberg, W.H., Nemerson, Y., Kirchhofer, D. 1996 Nature 380 41 8598903
1dva Peptide exosite inhibitors of factor VIIa as anticoagulants. Dennis, M.S., Eigenbrot, C., Skelton, N.J., Ultsch, M.H., Santell, L., Dwyer, M.A., O'Connell, M.P., Lazarus, R.A. 2000 Nature 404 465 10761907
1fak Structure of extracellular tissue factor complexed with factor VIIa inhibited with a BPTI mutant. Zhang, E., St Charles, R., Tulinsky, A. 1999 J.Mol.Biol. 285 2089 9925787
1h9h Complex of Eeti-II Mutant with Porcine Trypsin Kraetzner, R., Wentzel, A., Kolmar, H., Uson, I. n/a To be Published n/a n/a n/a
1h9i
1irh Structural mechanism for heparin-binding of the third Kunitz domain of human tissue factor pathway inhibitor. Mine, S., Yamazaki, T., Miyata, T., Hara, S., Kato, H. 2002 Biochemistry 41 78 11772005
1j9c Ligand Induced Conformational Transitions of Tissue Factor. Crystal Structure of the Tissue Factor:Factor VIIa Complex. Huang, M., Ruf, W., Edgington, T.S., Wilson, I.A. n/a To be Published n/a n/a n/a
1jbu The factor VII zymogen structure reveals reregistration of beta strands during activation. Eigenbrot, C., Kirchhofer, D., Dennis, M.S., Santell, L., Lazarus, R.A., Stamos, J., Ultsch, M.H. 2001 Structure 9 627 11470437
1jps The 1.85 A resolution crystal structures of tissue factor in complex with humanized Fab D3h44 and of free humanized Fab D3h44: revisiting the solvation of antigen combining sites. Faelber, K., Kirchhofer, D., Presta, L., Kelley, R.F., Muller, Y.A. 2001 J.Mol.Biol. 313 83 11601848
1jpt
1k6q The crystal structure of murine Fab D3 at 2.4 A resolution in comparison with the humanised Fab D3h44 (1.85A) provides structural insight into the humanisation process of the D3 anti-tissue factor antibody Faelber, K., Kelley, R.F., Kirchhofer, D., Muller, Y.A. n/a To be Published n/a n/a n/a
1mts Crystal structures of factor Xa specific inhibitors in complex with trypsin: structural grounds for inhibition of factor Xa and selectivity against thrombin. Stubbs, M.T., Huber, R., Bode, W. 1995 FEBS Lett. 375 103 7498454
1mtu
1mtv
1mtw
1o5d Dissecting and designing inhibitor selectivity determinants at the S1 site using an artificial Ala190 protease (Ala190 uPA) Katz, B.A., Luong, C., Ho, J.D., Somoza, J.R., Gjerstad, E., Tang, J., Williams, S.R., Verner, E., Mackman, R.L., Young, W.B., Sprengeler, P.A., Chan, H., Mortara, K., Janc, J.W., McGrath, M.E. 2004 J.Mol.Biol. 344 527 15522303
1pg7 Structural insight into how an anti-idiotypic antibody against D3H44 (anti-tissue factor antibody) restores normal coagulation. Eigenbrot, C., Meng, Y.G., Krishnamurthy, R., Lipari, M.T., Presta, L., Devaux, B., Wong, T., Moran, P., Bullens, S., Kirchhofer, D. 2003 J.Mol.Biol. 331 433 12888350
1uj3 Crystal structure of a humanized Fab fragment of anti-tissue-factor antibody in complex with tissue factor. Ohto, U., Mizutani, R., Nakamura, M., Adachi, H., Satow, Y. 2004 J.Synchrotron Radia. 11 105 14646147
1w0y Design of selective phenylglycine amide tissue factor/factor VIIa inhibitors. Groebke-Zbinden, K., Banner, D.W., Ackermann, J., D'Arcy, A., Kirchhofer, D., Ji, Y.-H., Tschopp, T.B., Wallbaum, S., Weber, L. 2005 Bioorg.Med. Chem.Lett. 15 817 15664864
1w2k
1w7x Selective and orally bioavailable phenylglycine tissue factor/factor VIIa inhibitors. Groebke-Zbinden, K., Obst-Sander, U., Hilpert, K., Kuehne, H., Banner, D.W., Boehm, H.-J., Stahl, M., Ackermann, J., Alig, L., Weber, L., Wessel, H.P., Riederer, M.A., Tschopp, T.B., Lave, T. 2005 Bioorg.Med. Chem.Lett. 15 5344 16213138
1w8b
1wqv Crystal structure of human factor VIIa/tissue factor in complex with peptide mimetic inhibitor Kadono, S., Sakamoto, A., Kikuchi, Y., Oh-eda, M., Yabuta, N., Koga, T., Hattori, K., Shiraishi, T., Haramura, M., Kodama, H., Esaki, T., Sato, H., Watanabe, Y., Itoh, S., Ohta, M., Kozono, T. 2004 Biochem.Biophys. Res.Commun. 324 1227 15504346
1wss Structure of human factor VIIa/tissue factor in complex with a peptide-mimetic inhibitor: high selectivity against thrombin by introducing two charged groups in P2 and P4. Kadono, S., Sakamoto, A., Kikuchi, Y., Oh-eda, M., Yabuta, N., Koga, T., Hattori, K., Shiraishi, T., Haramura, M., Kodama, H., Ono, Y., Esaki, T., Sato, H., Watanabe, Y., Itoh, S., Ohta, M., Kozono, T. 2005 Acta Crystallogr., Sect.F 61 169 16510984
1wtg Novel interactions of large P3 moiety and small P4 moiety in the binding of the peptide mimetic factor VIIa inhibitor Kadono, S., Sakamoto, A., Kikuchi, Y., Oh-Eda, M., Yabuta, N., Yoshihashi, K., Kitazawa, T., Suzuki, T., Koga, T., Hattori, K., Shiraishi, T., Haramura, M., Kodama, H., Ono, Y., Esaki, T., Sato, H., Watanabe, Y., Itoh, S., Ohta, M., Kozono, T. 2005 Biochem.Biophys. Res.Commun. 326 859 15607748
1wun Structure-based design of P3 moieties in the peptide mimetic factor VIIa inhibitor Kadono, S., Sakamoto, A., Kikuchi, Y., Oh-eda, M., Yabuta, N., Yoshihashi, K., Kitazawa, T., Suzuki, T., Koga, T., Hattori, K., Shiraishi, T., Haramura, M., Kodama, H., Ono, Y., Esaki, T., Sato, H., Watanabe, Y., Itoh, S., Ohta, M., Kozono, T. 2005 Biochem.Biophys. Res.Commun. 327 589 15629154
1wv7
1ygc A selective, slow binding inhibitor of factor VIIa binds to a nonstandard active site conformation and attenuates thrombus formation in vivo. Olivero, A.G., Eigenbrot, C., Goldsmith, R., Robarge, K., Artis, D.R., Flygare, J., Rawson, T., Sutherlin, D.P., Kadkhodayan, S., Beresini, M., Elliott, L.O., DeGuzman, G.G., Banner, D.W., Ultsch, M., Marzec, U., Hanson, S.R., Refino, C., Bunting, S., Kirchhofer, D. 2005 J.Biol.Chem. 280 9160 15632123
1z6j Structure-based design and synthesis of pyrazinones containing novel P(1) 'side pocket' moieties as inhibitors of TF/VIIa. Schweitzer, B.A., Neumann, W.L., Rahman, H.K., Kusturin, C.L., Sample, K.R., Poda, G.I., Kurumbail, R.G., Stevens, A.M., Stegeman, R.A., Stallings, W.C., South, M.S. 2005 Bioorg.Med. Chem.Lett. 15 3006 15913999
1zr0 Crystal structure of Kunitz domain 1 (KD1) of tissue factor pathway inhibitor-2 in complex with trypsin. Implications for KD1 specificity of inhibition Schmidt, A.E., Chand, H.S., Cascio, D., Kisiel, W., Bajaj, S.P. 2005 J.Biol.Chem. 280 27832 15932872
2b7d Factor VIIa inhibitors: Chemical optimization, preclinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy in an arterial baboon thrombosis model. Young, W.B., Mordenti, J., Torkelson, S., Shrader, W.D., Kolesnikov, A., Rai, R., Liu, L., Hu, H., Leahy, E.M., Green, M.J., Sprengeler, P.A., Katz, B.A., Yu, C., Janc, J.W., Elrod, K.C., Marzec, U.M., Hanson, S.R. 2006 Bioorg.Med. Chem.Lett. 16 2037 16412633
2bok Quantification of cation-pi interactions in protein-ligand complexes: crystal-structure analysis of Factor Xa bound to a quaternary ammonium ion ligand. Scharer, K., Morgenthaler, M., Paulini, R., Obst-Sander, U., Banner, D.W., Schlatter, D., Benz, J., Stihle, M., Diederich, F. 2005 Angew.Chem., Int.Ed.Engl. 44 4400 15952226
2hft The crystal structure of the extracellular domain of human tissue factor refined to 1.7 A resolution. Muller, Y.A., Ultsch, M.H., de Vos, A.M. 1996 J.Mol.Biol. 256 144 8609606

組織因子についてさらに知りたい方へ

以下の参考文献もご参照ください。

  • H. R. Roberts, D. M. Monroe, M. Hoffman 2006 Chapter 106: Molecular biology and biochemistry of the coagulation factors and pathways of hemostasis. Williams Hematology, Seventh Edition. McGraw-Hill .



「今月の分子」一覧に戻る
2006-03-01 (last edited: 10 months ago)2016-09-09
PDBj@FacebookPDBj@TwitterwwPDBwwPDB FoundationEM DataBank

Copyright © 2013-2017 日本蛋白質構造データバンク