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万見
- EMDB-28177: Structure of FFAR1-Gq complex bound to TAK-875 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-28177
タイトルStructure of FFAR1-Gq complex bound to TAK-875
マップデータ
試料
  • 複合体: Free Fatty Acid Receptor1- G-Protein complex
    • タンパク質・ペプチド: A modified Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
    • タンパク質・ペプチド: Free fatty acid receptor 1
  • リガンド: [(3S)-6-({2',6'-dimethyl-4'-[3-(methylsulfonyl)propoxy]biphenyl-3-yl}methoxy)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid
キーワードFFAR1 / FFAs / diabetes (糖尿病) / CryoEM (低温電子顕微鏡法) / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質)
機能・相同性
機能・相同性情報


bioactive lipid receptor activity / Free fatty acid receptors / Fatty Acids bound to GPR40 (FFAR1) regulate insulin secretion / ion channel modulating, G protein-coupled receptor signaling pathway / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) / response to fatty acid / positive regulation of calcium ion transport / insulin secretion / negative regulation of interleukin-1 beta production / ligand-gated ion channel signaling pathway ...bioactive lipid receptor activity / Free fatty acid receptors / Fatty Acids bound to GPR40 (FFAR1) regulate insulin secretion / ion channel modulating, G protein-coupled receptor signaling pathway / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) / response to fatty acid / positive regulation of calcium ion transport / insulin secretion / negative regulation of interleukin-1 beta production / ligand-gated ion channel signaling pathway / G protein-coupled receptor activity / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G-protein activation / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / positive regulation of insulin secretion / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G beta:gamma signalling through BTK / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / photoreceptor disc membrane / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Glucagon-type ligand receptors / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / cellular response to prostaglandin E stimulus / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / sensory perception of taste / GPER1 signaling / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / G alpha (12/13) signalling events / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / glucose homeostasis / retina development in camera-type eye / GTPase binding / Ca2+ pathway / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (i) signalling events / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / fibroblast proliferation / G alpha (s) signalling events / G alpha (q) signalling events / Ras protein signal transduction / cell population proliferation / Extra-nuclear estrogen signaling / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / GTPase activity / シナプス / lipid binding / protein-containing complex binding / シグナル伝達 / extracellular exosome / 生体膜 / 細胞膜 / 細胞質基質 / 細胞質
類似検索 - 分子機能
GPR40 receptor fatty acid / G protein-coupled receptor 40-related receptor / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit ...GPR40 receptor fatty acid / G protein-coupled receptor 40-related receptor / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / WD domain, G-beta repeat / WD40リピート / WD40リピート / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Free fatty acid receptor 1 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.0 Å
データ登録者Kumari P / Inoue A / Chapman K / Lian P / Rosenbaum DM
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM116387 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2023
タイトル: Molecular mechanism of fatty acid activation of FFAR1.
著者: Punita Kumari / Asuka Inoue / Karen Chapman / Peng Lian / Daniel M Rosenbaum /
要旨: FFAR1 is a G-protein-coupled receptor (GPCR) that responds to circulating free fatty acids to enhance glucose-stimulated insulin secretion and release of incretin hormones. Due to the glucose- ...FFAR1 is a G-protein-coupled receptor (GPCR) that responds to circulating free fatty acids to enhance glucose-stimulated insulin secretion and release of incretin hormones. Due to the glucose-lowering effect of FFAR1 activation, potent agonists for this receptor have been developed for the treatment of diabetes. Previous structural and biochemical studies of FFAR1 showed multiple sites of ligand binding to the inactive state but left the mechanism of fatty acid interaction and receptor activation unknown. We used cryo-electron microscopy to elucidate structures of activated FFAR1 bound to a G mimetic, which were induced either by the endogenous FFA ligand docosahexaenoic acid or γ-linolenic acid and the agonist drug TAK-875. Our data identify the orthosteric pocket for fatty acids and show how both endogenous hormones and synthetic agonists induce changes in helical packing along the outside of the receptor that propagate to exposure of the G-protein-coupling site. These structures show how FFAR1 functions without the highly conserved "DRY" and "NPXXY" motifs of class A GPCRs and also illustrate how the orthosteric site of a receptor can be bypassed by membrane-embedded drugs to confer full activation of G protein signaling.
履歴
登録2022年9月16日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年5月24日-
マップ公開2023年5月24日-
更新2023年5月31日-
現状2023年5月31日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_28177.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_28177.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.07 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.023
最小 - 最大-0.055761214 - 0.114881806
平均 (標準偏差)0.0001450364 (±0.0041241385)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 214.00002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_28177_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_28177_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Free Fatty Acid Receptor1- G-Protein complex

全体名称: Free Fatty Acid Receptor1- G-Protein complex
要素
  • 複合体: Free Fatty Acid Receptor1- G-Protein complex
    • タンパク質・ペプチド: A modified Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
    • タンパク質・ペプチド: Free fatty acid receptor 1
  • リガンド: [(3S)-6-({2',6'-dimethyl-4'-[3-(methylsulfonyl)propoxy]biphenyl-3-yl}methoxy)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid

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超分子 #1: Free Fatty Acid Receptor1- G-Protein complex

超分子名称: Free Fatty Acid Receptor1- G-Protein complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#5
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: A modified Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha

分子名称: A modified Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 27.638461 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGSTLSAEDK AAVERSKMID RNLREDGEKA RRTLRLLLLG ADNSGKSTIV KQMRILHTSG IFETKFQVDK VNFHMFDVGG QRDERRKWI QCFNDVTAII FVVDSSDYNR LQEALNDFKS IWNNRWLRTI SVILFLNKQD LLAEKVLAGK SKIEDYFPEF A RYTTPEDA ...文字列:
MGSTLSAEDK AAVERSKMID RNLREDGEKA RRTLRLLLLG ADNSGKSTIV KQMRILHTSG IFETKFQVDK VNFHMFDVGG QRDERRKWI QCFNDVTAII FVVDSSDYNR LQEALNDFKS IWNNRWLRTI SVILFLNKQD LLAEKVLAGK SKIEDYFPEF A RYTTPEDA TPEPGEDPRV TRAKYFIRKE FVDISTASGD GRHICYPHFT CAVDTENARR IFNDCKDIIL QMNLREYNLV

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 37.41693 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MSELDQLRQE AEQLKNQIRD ARKACADATL SQITNNIDPV GRIQMRTRRT LRGHLAKIYA MHWGTDSRLL VSASQDGKLI IWDSYTTNK VHAIPLRSSW VMTCAYAPSG NYVACGGLDN ICSIYNLKTR EGNVRVSREL AGHTGYLSCC RFLDDNQIVT S SGDTTCAL ...文字列:
MSELDQLRQE AEQLKNQIRD ARKACADATL SQITNNIDPV GRIQMRTRRT LRGHLAKIYA MHWGTDSRLL VSASQDGKLI IWDSYTTNK VHAIPLRSSW VMTCAYAPSG NYVACGGLDN ICSIYNLKTR EGNVRVSREL AGHTGYLSCC RFLDDNQIVT S SGDTTCAL WDIETGQQTT TFTGHTGDVM SLSLAPDTRL FVSGACDASA KLWDVREGMC RQTFTGHESD INAICFFPNG NA FATGSDD ATCRLFDLRA DQELMTYSHD NIICGITSVS FSKSGRLLLA GYDDFNCNVW DALKADRAGV LAGHDNRVSC LGV TDDGMA VATGSWDSFL KIWN

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 9.137474 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
MGHHHHHHHH GGASNNTASI AQARKLVEQL KMEANIDRIK VSKAAADLMA YCEAHAKEDP LLTPVPASEN PFREKKFFCA IL

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分子 #4: scFv16

分子名称: scFv16 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 34.930852 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKFLVNVALV FMVVYISYIY ADSYYHHHHH HHHHHDYDIP TTENLYFQGA MGDVQLVESG GGLVQPGGSR KLSCSASGFA FSSFGMHWV RQAPEKGLEW VAYISSGSGT IYYADTVKGR FTISRDDPKN TLFLQMTSLR SEDTAMYYCV RSIYYYGSSP F DFWGQGTT ...文字列:
MKFLVNVALV FMVVYISYIY ADSYYHHHHH HHHHHDYDIP TTENLYFQGA MGDVQLVESG GGLVQPGGSR KLSCSASGFA FSSFGMHWV RQAPEKGLEW VAYISSGSGT IYYADTVKGR FTISRDDPKN TLFLQMTSLR SEDTAMYYCV RSIYYYGSSP F DFWGQGTT LTVSSGGGGS GGGGSGGGGS DIVMTQATSS VPVTPGESVS ISCRSSKSLL HSNGNTYLYW FLQRPGQSPQ LL IYRMSNL ASGVPDRFSG SGSGTAFTLT ISRLEAEDVG VYYCMQHLEY PLTFGAGTKL ELKAAAENLY FQGHHHHHHH H

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分子 #5: Free fatty acid receptor 1

分子名称: Free fatty acid receptor 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 54.298785 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGKTIIALSY IFCLVFADYK DDDDAENLYF QGNIFEMLRI DEGLRLKIYK DTEGYYTIGI GHLLTKSPSL NAAKSELDKA IGRNTNGVI TKDEAEKLFN QDVDAAVRGI LRNAKLKPVY DSLDAVRRAA LINMVFQMGE TGVAGFTNSL RMLQQKRWDE A AVNLAKSR ...文字列:
MGKTIIALSY IFCLVFADYK DDDDAENLYF QGNIFEMLRI DEGLRLKIYK DTEGYYTIGI GHLLTKSPSL NAAKSELDKA IGRNTNGVI TKDEAEKLFN QDVDAAVRGI LRNAKLKPVY DSLDAVRRAA LINMVFQMGE TGVAGFTNSL RMLQQKRWDE A AVNLAKSR WYNQTPNRAK RVITTFRTGT WDAYLEVLFQ GPEFDLPPQL SFGLYVAAFA LGFPLNVLAI RGATAHARLR LT PSLVYAL NLGCSDLLLT VSLPLKAVEA LASGAWPLPA SLCPVFAVAH FFPLYAGGGF LAALSAGRYL GAAFPLGYQA FRR PCYSWG VCAAIWALVL CHLGLVFGLE APGGWLDHSN TSLGINTPVN GSPVCLEAWD PASAGPARFS LSLLLFFLPL AITA FCYVG CLRALARSGL THRRKLRAAW VAGGALLTLL LCVGPYNASN VASFLYPNLG GSWRKLGLIT GAWSVVLNPL VTGYL GRGP GLKTVCAART QGGKSQK

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分子 #6: [(3S)-6-({2',6'-dimethyl-4'-[3-(methylsulfonyl)propoxy]biphenyl-3...

分子名称: [(3S)-6-({2',6'-dimethyl-4'-[3-(methylsulfonyl)propoxy]biphenyl-3-yl}methoxy)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: 2YB
分子量理論値: 524.625 Da
Chemical component information

ChemComp-2YB:
[(3S)-6-({2',6'-dimethyl-4'-[3-(methylsulfonyl)propoxy]biphenyl-3-yl}methoxy)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid / ファシグリファム

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度6 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaCl塩化ナトリウムsodium chloride塩化ナトリウム
20.0 mMHEPES
0.004 %glyco-diosgenin
0.0004 %cholestoryl hemisuccinate
0.5 mMTris (2-carboxyethyl) phosphine
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 1.4000000000000001 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 1.2 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1956189
初期モデルモデルのタイプ: NONE
初期 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1)
最終 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 223309
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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