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- EMDB-27411: Ectodomain of full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-27411
タイトルEctodomain of full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers
マップデータEctodomain local refinement of KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers
試料
  • 複合体: Full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers reconstituted in amphipol
    • タンパク質・ペプチド: Isoform 2 of Mast/stem cell growth factor receptor Kit
    • タンパク質・ペプチド: Soluble KIT ligand
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of myeloid leukocyte differentiation / negative regulation of mast cell apoptotic process / stem cell factor receptor binding / mast cell migration / positive regulation of hematopoietic progenitor cell differentiation / positive regulation of hematopoietic stem cell proliferation / Dasatinib-resistant KIT mutants / Imatinib-resistant KIT mutants / KIT mutants bind TKIs / Masitinib-resistant KIT mutants ...positive regulation of myeloid leukocyte differentiation / negative regulation of mast cell apoptotic process / stem cell factor receptor binding / mast cell migration / positive regulation of hematopoietic progenitor cell differentiation / positive regulation of hematopoietic stem cell proliferation / Dasatinib-resistant KIT mutants / Imatinib-resistant KIT mutants / KIT mutants bind TKIs / Masitinib-resistant KIT mutants / Nilotinib-resistant KIT mutants / Regorafenib-resistant KIT mutants / Signaling by kinase domain mutants of KIT / Sunitinib-resistant KIT mutants / Signaling by juxtamembrane domain KIT mutants / Sorafenib-resistant KIT mutants / Signaling by extracellular domain mutants of KIT / stem cell factor receptor activity / hematopoietic stem cell migration / melanocyte adhesion / positive regulation of pyloric antrum smooth muscle contraction / positive regulation of colon smooth muscle contraction / erythropoietin-mediated signaling pathway / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell differentiation / melanocyte migration / positive regulation of dendritic cell cytokine production / Kit signaling pathway / positive regulation of melanocyte differentiation / regulation of bile acid metabolic process / positive regulation of small intestine smooth muscle contraction / mast cell apoptotic process / mast cell differentiation / positive regulation of mast cell proliferation / mast cell chemotaxis / myeloid leukocyte differentiation / Fc receptor signaling pathway / glycosphingolipid metabolic process / mast cell proliferation / positive regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of sound / positive regulation of pseudopodium assembly / positive regulation of mast cell cytokine production / immature B cell differentiation / melanocyte differentiation / germ cell migration / lymphoid progenitor cell differentiation / myeloid progenitor cell differentiation / digestive tract development / positive regulation of Ras protein signal transduction / negative regulation of programmed cell death / 神経堤 / embryonic hemopoiesis / lamellipodium assembly / 顔料 / positive regulation of leukocyte migration / tongue development / megakaryocyte development / Regulation of KIT signaling / mast cell degranulation / stem cell population maintenance / positive regulation of Notch signaling pathway / cytokine binding / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / spermatid development / growth factor binding / somatic stem cell population maintenance / 造血 / T cell differentiation / ectopic germ cell programmed cell death / hematopoietic progenitor cell differentiation / positive regulation of phospholipase C activity / response to cadmium ion / T cell proliferation / ovarian follicle development / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / positive regulation of T cell proliferation / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / SH2 domain binding / cell chemotaxis / B cell differentiation / 赤血球形成 / acrosomal vesicle / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / filopodium / epithelial cell proliferation / cytokine activity / 細胞分化 / positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / growth factor activity / visual learning / Signaling by SCF-KIT / cytoplasmic side of plasma membrane / response to organic cyclic compound / 受容体型チロシンキナーゼ / 核小体 / cytokine-mediated signaling pathway / male gonad development
類似検索 - 分子機能
Stem cell factor / Stem cell factor / Mast/stem cell growth factor receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class III, conserved site / Receptor tyrosine kinase class III signature. / Four-helical cytokine-like, core / 抗体 / 免疫グロブリンフォールド / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type ...Stem cell factor / Stem cell factor / Mast/stem cell growth factor receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class III, conserved site / Receptor tyrosine kinase class III signature. / Four-helical cytokine-like, core / 抗体 / 免疫グロブリンフォールド / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Immunoglobulin subtype / 抗体 / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Mast/stem cell growth factor receptor Kit / Kit ligand
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.96 Å
データ登録者Krimmer SG / Bertoletti N / Mi W / Schlessinger J
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2023
タイトル: Cryo-EM analyses of KIT and oncogenic mutants reveal structural oncogenic plasticity and a target for therapeutic intervention.
著者: Stefan G Krimmer / Nicole Bertoletti / Yoshihisa Suzuki / Luka Katic / Jyotidarsini Mohanty / Sheng Shu / Sangwon Lee / Irit Lax / Wei Mi / Joseph Schlessinger /
要旨: The receptor tyrosine kinase KIT and its ligand stem cell factor (SCF) are required for the development of hematopoietic stem cells, germ cells, and other cells. A variety of human cancers, such as ...The receptor tyrosine kinase KIT and its ligand stem cell factor (SCF) are required for the development of hematopoietic stem cells, germ cells, and other cells. A variety of human cancers, such as acute myeloid leukemia, gastrointestinal stromal tumor, and mast cell leukemia, are driven by somatic gain-of-function KIT mutations. Here, we report cryo electron microscopy (cryo-EM) structural analyses of full-length wild-type and two oncogenic KIT mutants, which show that the overall symmetric arrangement of the extracellular domain of ligand-occupied KIT dimers contains asymmetric D5 homotypic contacts juxtaposing the plasma membrane. Mutational analysis of KIT reveals in D5 region an "Achilles heel" for therapeutic intervention. A ligand-sensitized oncogenic KIT mutant exhibits a more comprehensive and stable D5 asymmetric conformation. A constitutively active ligand-independent oncogenic KIT mutant adopts a V-shaped conformation solely held by D5-mediated contacts. Binding of SCF to this mutant fully restores the conformation of wild-type KIT dimers, including the formation of salt bridges responsible for D4 homotypic contacts and other hallmarks of SCF-induced KIT dimerization. These experiments reveal an unexpected structural plasticity of oncogenic KIT mutants and a therapeutic target in D5.
履歴
登録2022年6月22日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年3月29日-
マップ公開2023年3月29日-
更新2023年4月5日-
現状2023年4月5日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_27411.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_27411.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 421.9 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Ectodomain local refinement of KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.4167 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.23
最小 - 最大-0.30546844 - 0.8197974
平均 (標準偏差)-0.00019343558 (±0.008565567)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ480480480
Spacing480480480
セルA=B=C: 680.016 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_27411_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Sharpened main map

ファイルemd_27411_additional_1.map
注釈Sharpened main map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A of main map

ファイルemd_27411_half_map_1.map
注釈Half map A of main map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B of main map

ファイルemd_27411_half_map_2.map
注釈Half map B of main map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers reconstituted in a...

全体名称: Full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers reconstituted in amphipol
要素
  • 複合体: Full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers reconstituted in amphipol
    • タンパク質・ペプチド: Isoform 2 of Mast/stem cell growth factor receptor Kit
    • タンパク質・ペプチド: Soluble KIT ligand
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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超分子 #1: Full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers reconstituted in a...

超分子名称: Full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers reconstituted in amphipol
タイプ: complex / ID: 1 / キメラ: Yes / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 250 KDa

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分子 #1: Isoform 2 of Mast/stem cell growth factor receptor Kit

分子名称: Isoform 2 of Mast/stem cell growth factor receptor Kit
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: 受容体型チロシンキナーゼ
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 110.390805 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MTILCWLALL STLTAVNADY KDDDDKRPHA MGEPSPPSIH PGKSDLIVRV GDEIRLLCTD PGFVKWTFEI LDETNENKQN EWITEKAEA TNTGKYTCTN KHGLSNSIYV FVRDPAKLFL VDRSLYGKED NDTLVRCPLT DPEVTNYSLK GCQGKPLPKD L RFIPDPKA ...文字列:
MTILCWLALL STLTAVNADY KDDDDKRPHA MGEPSPPSIH PGKSDLIVRV GDEIRLLCTD PGFVKWTFEI LDETNENKQN EWITEKAEA TNTGKYTCTN KHGLSNSIYV FVRDPAKLFL VDRSLYGKED NDTLVRCPLT DPEVTNYSLK GCQGKPLPKD L RFIPDPKA GIMIKSVKRA YHRLCLHCSV DQEGKSVLSE KFILKVRPAF KAVPVVSVSK ASYLLREGEE FTVTCTIKDV SS SVYSTWK RENSQTKLQE KYNSWHHGDF NYERQATLTI SSARVNDSGV FMCYANNTFG SANVTTTLEV VDKGFINIFP MIN TTVFVN DGENVDLIVE YEAFPKPEHQ QWIYMNRTFT DKWEDYPKSE NESNIRYVSE LHLTRLKGTE GGTYTFLVSN SDVN AAIAF NVYVNTKPEI LIRLVNGMLQ CVAAGFPEPT IDWYFCPGTE QRCSASVLPV DVQTLNSSGP PFGKLVVQSS IDSSA FKHN GTVECKAYND VGKTSAYFNF AFKEQIHPHT LFTPLLIGFV IVAGMMCIIV MILTYKYLQK PMYEVQWKVV EEINGN NYV YIDPTQLPYD HKWEFPRNRL SFGKTLGAGA FGKVVEATAY GLIKSDAAMT VAVAMLKPSA HLTEREALMS ELKVLSY LG NHMNIVNLLG ACTIGGPTLV ITEYCCYGDL LNFLRRKRDS FICSKQEDHA EAALYKNLLH SKESSCSDST NEYMDMKP G VSYVVPTKAD KRRSVRIGSY IERDVTPAIM EDDELALDLE DLLSFSYQVA KGMAFLASKN CIHRDLAARN ILLTHGRIT KICDFGLARD IKNDSNYVVK GNARLPVKWM APESIFNCVY TFESDVWSYG IFLWELFSLG SSPYPGMPVD SKFYKMIKEG FRMLSPEHA PAEMYDIMKT CWDADPLKRP TFKQIVQLIE KQISESTNHI YSNLANCSPN RQKPVVDHSV RINSVGSTAS S SQPLLVHD DVGSHHHHHH

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分子 #2: Soluble KIT ligand

分子名称: Soluble KIT ligand / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 16.007306 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列:
EGICRNRVTN NVKDVTKLVA NLPKDYMITL KYVPGMDVLP SHCWISEMVV QLSDSLTDLL DKFSNISEGL SNYSIIDKLV NIVDDLVEC VKENSSKDLK KSFKSPEPRL FTPEEFFRIF NRSIDAFKDF VVASETSDCV VS

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度5.6 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMC8H18N2O4S(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)
200.0 mMNaCl塩化ナトリウムSodium chloride塩化ナトリウム
0.1 %C13H17F13NO4P(1H, 1H, 2H, 2H-Perfluorooctyl)phosphocholine
グリッドモデル: C-flat-1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 10 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / チャンバー内温度: 293 K / 装置: GATAN CRYOPLUNGE 3 / 詳細: Blotting time 3 sec, blotting force 0..
詳細This sample was monodisperse.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 16476 / 平均露光時間: 1.52 sec. / 平均電子線量: 49.31 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 2650475
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.2.0)
最終 3次元分類クラス数: 6 / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.2.0)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.2.0)
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.96 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.2.0) / 使用した粒子像数: 337995
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

8dfm

精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT / 温度因子: 145
得られたモデル

PDB-8dfq:
Ectodomain of full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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