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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-26160 | |||||||||
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タイトル | Structure of human serotonin transporter bound to small molecule '8090 in lipid nanodisc and NaCl | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Neurotransmitter transporter (神経伝達物質輸送体) / small molecule (小分子) / membrane protein (膜タンパク質) / TRANSPORT PROTEIN (運搬体タンパク質) | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / sperm ejaculation / serotonin:sodium:chloride symporter activity / neurotransmitter transmembrane transporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic ...negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / sperm ejaculation / serotonin:sodium:chloride symporter activity / neurotransmitter transmembrane transporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / serotonin uptake / enteric nervous system development / monoamine transmembrane transporter activity / cellular response to cGMP / monoamine transport / negative regulation of organ growth / sodium ion binding / serotonin binding / 血管収縮 / 神経伝達物質輸送体 / brain morphogenesis / antiporter activity / syntaxin-1 binding / nitric-oxide synthase binding / 脱分極 / social behavior / sodium ion transmembrane transport / negative regulation of neuron differentiation / 細胞内膜系 / positive regulation of cell cycle / cellular response to retinoic acid / monoatomic cation channel activity / response to nutrient / 記憶 / response to toxic substance / 血小板 / 概日リズム / actin filament binding / integrin binding / response to estradiol / presynaptic membrane / postsynaptic membrane / response to hypoxia / endosome membrane / neuron projection / response to xenobiotic stimulus / 脂質ラフト / focal adhesion / シナプス / positive regulation of gene expression / identical protein binding / 細胞膜 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.0 Å | |||||||||
データ登録者 | Singh I / Seth A | |||||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Cell / 年: 2023 タイトル: Structure-based discovery of conformationally selective inhibitors of the serotonin transporter. 著者: Isha Singh / Anubha Seth / Christian B Billesbølle / Joao Braz / Ramona M Rodriguiz / Kasturi Roy / Bethlehem Bekele / Veronica Craik / Xi-Ping Huang / Danila Boytsov / Vladimir M Pogorelov ...著者: Isha Singh / Anubha Seth / Christian B Billesbølle / Joao Braz / Ramona M Rodriguiz / Kasturi Roy / Bethlehem Bekele / Veronica Craik / Xi-Ping Huang / Danila Boytsov / Vladimir M Pogorelov / Parnian Lak / Henry O'Donnell / Walter Sandtner / John J Irwin / Bryan L Roth / Allan I Basbaum / William C Wetsel / Aashish Manglik / Brian K Shoichet / Gary Rudnick / 要旨: The serotonin transporter (SERT) removes synaptic serotonin and is the target of anti-depressant drugs. SERT adopts three conformations: outward-open, occluded, and inward-open. All known inhibitors ...The serotonin transporter (SERT) removes synaptic serotonin and is the target of anti-depressant drugs. SERT adopts three conformations: outward-open, occluded, and inward-open. All known inhibitors target the outward-open state except ibogaine, which has unusual anti-depressant and substance-withdrawal effects, and stabilizes the inward-open conformation. Unfortunately, ibogaine's promiscuity and cardiotoxicity limit the understanding of inward-open state ligands. We docked over 200 million small molecules against the inward-open state of the SERT. Thirty-six top-ranking compounds were synthesized, and thirteen inhibited; further structure-based optimization led to the selection of two potent (low nanomolar) inhibitors. These stabilized an outward-closed state of the SERT with little activity against common off-targets. A cryo-EM structure of one of these bound to the SERT confirmed the predicted geometry. In mouse behavioral assays, both compounds had anxiolytic- and anti-depressant-like activity, with potencies up to 200-fold better than fluoxetine (Prozac), and one substantially reversed morphine withdrawal effects. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_26160.map.gz | 89.5 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-26160-v30.xml emd-26160.xml | 15 KB 15 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_26160.png | 79 KB | ||
Filedesc metadata | emd-26160.cif.gz | 6 KB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-26160 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-26160 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 7txtMC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_26160.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.81 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-試料の構成要素
-全体 : Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to '809...
全体 | 名称: Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to '8090 in NaClセロトニントランスポーター遺伝子 |
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要素 |
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-超分子 #1: Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to '809...
超分子 | 名称: Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to '8090 in NaCl タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3 |
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-超分子 #2: Sodium-dependent serotonin transporter
超分子 | 名称: Sodium-dependent serotonin transporter / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #3 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-超分子 #3: Fab15B8 heavy chain
超分子 | 名称: Fab15B8 heavy chain / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
-超分子 #4: Fab15B8 light chain
超分子 | 名称: Fab15B8 light chain / タイプ: complex / ID: 4 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2 |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
-分子 #1: 15B8 Fab heavy chain
分子 | 名称: 15B8 Fab heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
分子量 | 理論値: 13.166742 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: QVQLQQSGPE LVKLGASVRI SCKASGYRFS YSWMNWVKQR PGKGLEWIGR IYPGDGDTKY SGKFKGKATL TADKSSSTVY MQLSSLTSE DSAVYFCARS AYGSEGFAMD YWGQGTSVTV S |
-分子 #2: 15B8 Fab light chain
分子 | 名称: 15B8 Fab light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
分子量 | 理論値: 11.905246 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASESVD NYGISFLNWF QQKPGQPPKL LIYAASNQGS GVPARFSGSG SGTYFSLNIH PMEEDDTAV YFCQQTKGVS WTFGGGTKVE IK |
-分子 #3: Sodium-dependent serotonin transporter
分子 | 名称: Sodium-dependent serotonin transporter / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 61.062129 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: GERETWGKKV DFLLSVIGYA VDLGNVWRFP YICYQNGGGA FLLPYTIMAI FGGIPLFYME LALGQYHRNG CISIWRKICP IFKGIGYAI CIIAFYIASY YNTIMAWALY YLISSFTDQL PWTSCKNSWN TGNCTNYFSE DNITWTLHST SPAEEFYTRH V LQIHRSKG ...文字列: GERETWGKKV DFLLSVIGYA VDLGNVWRFP YICYQNGGGA FLLPYTIMAI FGGIPLFYME LALGQYHRNG CISIWRKICP IFKGIGYAI CIIAFYIASY YNTIMAWALY YLISSFTDQL PWTSCKNSWN TGNCTNYFSE DNITWTLHST SPAEEFYTRH V LQIHRSKG LQDLGGISWQ LALCIMLIFT VIYFSIWKGV KTSGKVVWVT ATFPYIILSV LLVRGATLPG AWRGVLFYLK PN WQKLLET GVWIDAAAQI FFSLGPGFGV LLAFASYNKF NNNCYQDALV TSVVNCMTSF VSGFVIFTVL GYMAEMRNED VSE VAKDAG PSLLFITYAE AIANMPASTF FAIIFFLMLI TLGLDSTFAG LEGVITAVLD EFPHVWAKRR ERFVLAVVIT CFFG SLVTL TFGGAYVVKL LEEYATGPAV LTVALIEAVA VSWFYGITQF CRDVKEMLGF SPGWFWRICW VAISPLFLLF IICSF LMSP PQLRLFQYNY PYWSIILGYC IGTSSFICIP TYIAYRLIIT PGTFKERIIK SITPETP UniProtKB: Sodium-dependent serotonin transporter |
-分子 #4: 1-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperazine
分子 | 名称: 1-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperazine / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: KWC |
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分子量 | 理論値: 263.334 Da |
Chemical component information | ChemComp-KWC: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 7.5 |
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グリッド | モデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 |
凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | TFS KRIOS |
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電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス(公称値): 2.1 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.0 µm |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 平均電子線量: 50.0 e/Å2 |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
初期モデル | モデルのタイプ: OTHER / 詳細: Ab initio reconstruction |
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初期 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.2.0) |
最終 角度割当 | タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.2.0) |
最終 再構成 | 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.2.0) / 使用した粒子像数: 187696 |